王科蕊，原永芳

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院藥劑科，上海 201999)

近年來(lái)，隨著抗菌藥物應(yīng)用不斷增加，其藥品不良反應(yīng)(ADR)也日漸增多。為了解抗菌藥物致不良反應(yīng)的特點(diǎn)，筆者篩選了我院2011年321例ADR報(bào)告中和抗菌藥物相關(guān)的ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

根據(jù)我院上傳國(guó)家藥品不良反應(yīng)檢測(cè)網(wǎng)2011年全年不良反應(yīng)進(jìn)行篩選處理，并通過(guò)抗菌藥物分級(jí)管理目錄進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)分析。利用回顧性分析法，統(tǒng)計(jì)所有抗菌藥物相關(guān)ADR患者的年齡、性別、涉及藥物、給藥方式、原患疾病及臨床表現(xiàn)等。通過(guò)Execl表格計(jì)算各類構(gòu)成比，并進(jìn)行關(guān)聯(lián)性比較。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡分布

各年齡組中，低于14歲的患者ADR發(fā)生率最高，高于69歲的患者最低，女性患者發(fā)生ADR的總?cè)藬?shù)多于男性。詳見表1。

表1 ADR患者年齡及性別分布

2.2 使用抗菌藥物者原患疾病

用藥后發(fā)生ADR概率最高的是原患呼吸系統(tǒng)感染，其次是其他不明原因的疾患。詳見表2。

表2 使用抗菌藥物者原患疾病統(tǒng)計(jì)表

2.3 ADR損害部位和主要臨床表現(xiàn)

抗菌藥物ADR報(bào)告的主要損害部位為皮膚，其次是胃腸道，全身性傷害排位第三。詳見表3。

表3 ADR報(bào)告的損害部位和主要臨床表現(xiàn)

2.4 涉及的藥品種類及構(gòu)成比

抗菌藥物ADR報(bào)告的藥品種類中，頭孢類所占比重最大，其次為喹諾酮類和林可酰胺類。詳見表4。

3 討論

3.1 抗菌藥物使用現(xiàn)狀

世界衛(wèi)生組織對(duì)12個(gè)發(fā)展中國(guó)家的研究顯示，患者門診不必要抗菌藥使用比例高達(dá)25% ～75%[1]。而在我國(guó)，不規(guī)范管理導(dǎo)致患者能輕易獲得抗菌藥物，相關(guān)知識(shí)缺乏導(dǎo)致醫(yī)務(wù)人員錯(cuò)誤使用抗菌藥物。這些都使ADR發(fā)生的機(jī)率增加，輕則損害患者的生理機(jī)能，重則致殘致死。為了控制抗菌藥物的使用，衛(wèi)生部出臺(tái)了《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，上海市頒布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》實(shí)施細(xì)則(試行)及《上海市抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄》等相關(guān)法律法規(guī)。其目的在于控制抗菌藥物的濫用，減少因?yàn)E用而導(dǎo)致的不良反應(yīng)，更為了讓人類不要因?yàn)榭咕幬锏臑E用導(dǎo)致未來(lái)無(wú)藥可用。

表4 ADR報(bào)告涉及的藥品種類及構(gòu)成比

3.2 ADR發(fā)生的關(guān)聯(lián)性分析

年齡因素:由表1可見，年齡低于14歲的少年兒童是抗菌藥物ADR發(fā)生的主要人群，這種現(xiàn)象可能和年齡有關(guān)，適合14歲以下兒童及嬰幼兒使用的抗菌藥物種類并不多。如喹諾酮類藥物一般禁用于發(fā)育期的青少年。按每天每1 kg體重100mg給幼犬口服諾氟沙星時(shí)發(fā)現(xiàn)，其軟骨部分藥物消除很慢，關(guān)節(jié)活動(dòng)有暫時(shí)性障礙;3～4月齡和8月齡的幼犬用每天每1 kg體重80 mg的氧氟沙星后，關(guān)節(jié)軟骨組織出現(xiàn)糜爛、水泡樣變性。喹諾酮的軟骨毒性與年齡、藥物劑量相關(guān)，即年齡越小，用藥后軟骨毒性出現(xiàn)越快、表現(xiàn)越重;劑量越大，軟骨毒性發(fā)生率越高[2]?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》明確指出，該類藥物應(yīng)盡量避免小兒使用，臨床確有明確指征并無(wú)其他更安全的藥物可選用時(shí)，方可使用該類藥物。使用過(guò)程中需觀察不良反應(yīng)，有條件者可做血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果個(gè)性化用藥[3]。

性別因素:表1中，除了小于14歲年齡組和大于69歲年齡組里的抗菌藥物ADR報(bào)告的女性患者數(shù)量低于男性患者，其余年齡組均為女性患者數(shù)量高于男性患者。女性一般體重較男性為輕，肌肉較男性少，用藥量相同時(shí)作用可能有強(qiáng)弱之別。女性體內(nèi)脂肪所占比例較男性大，脂溶性藥物的分布也會(huì)有所不同。除此之外，女性還有妊娠、分娩、哺乳等特殊問(wèn)題。另外有一個(gè)問(wèn)題值得強(qiáng)調(diào)，許多育齡女性經(jīng)常應(yīng)用口服避孕藥。這些因素都可能導(dǎo)致抗菌藥物在女性體內(nèi)產(chǎn)生的作用不同于男性。某些口服避孕藥有藥酶抑制作用或誘導(dǎo)作用，可以影響諸如頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的代謝清除過(guò)程[4]。由此可見，女性的特殊生理因素導(dǎo)致了ADR病例高于男性，也提示臨床在使用抗菌藥物的同時(shí)，應(yīng)全面評(píng)價(jià)女性是否真正適合使用該類藥物。

不合理用藥:在這117例抗菌藥物ADR報(bào)告中，頭孢類50例，占42.74%，位居排行榜首。匯總發(fā)現(xiàn)，很多此類藥物的ADR患者有青霉素過(guò)敏史。一些醫(yī)生認(rèn)為有青霉素過(guò)敏史的患者不能使用青霉素類的抗菌藥物，故一旦感染應(yīng)首選頭孢類抗菌藥物。臨床試驗(yàn)表明，大多數(shù)頭孢類抗菌藥物都與青霉素類有交叉過(guò)敏的可能。兩類抗生素形成抗原或多價(jià)半抗原時(shí)，抗原決定簇中由β－內(nèi)酰胺環(huán)形成的新抗體結(jié)合位點(diǎn)是交叉過(guò)敏反應(yīng)的重要抗體結(jié)合位點(diǎn)，β－內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)是交叉過(guò)敏反應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[5]。在所有收集的抗菌藥物ADR中，喹諾酮類藥物也不可小覷。我院使用的喹諾酮類抗菌藥物中，以氟喹諾酮類劑型最多，使用頻率最高，而該類藥物ADR的發(fā)生也最為頻繁。臨床大量研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)除了與前面已經(jīng)提及的年齡因素有關(guān)，尚與用藥種類及患者肝腎功能、原發(fā)疾病、既往藥物過(guò)敏史等有關(guān)[6－7]。臨床用藥時(shí)，應(yīng)注意使用該類藥物的病患應(yīng)盡量延長(zhǎng)輸液時(shí)間，以減少ADR的發(fā)生，并密切觀察聯(lián)合用藥后患者的反應(yīng)。雖然林可酰胺類抗菌藥物ADR的總數(shù)沒(méi)有超過(guò)喹諾酮類，但值得關(guān)注的是，其中注射用克林霉素磷酸酯的ADR總數(shù)超越了任何一種喹諾酮類單一品種的ADR總數(shù)。注射用克林霉素磷酸酯為克林霉素的半合成衍生物，作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，用于敏感菌引起的急慢性骨髓炎、敗血癥、呼吸道感染、五官感染及軟組織感染，尤其適用于耐青霉素和紅霉素而對(duì)本品敏感的細(xì)菌感染，以及對(duì)青霉素過(guò)敏的患者，也用于厭氧菌感染。由于其不用做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，成為我院臨床對(duì)青霉素類及頭孢類均有過(guò)敏史患者的首選藥物。也正是因?yàn)槠洳恍枳銎つw過(guò)敏試驗(yàn)，也被廣泛濫用。在117例ADR報(bào)告中，最嚴(yán)重的1例致過(guò)敏性休克的患者就是使用了該藥物。該藥物可致無(wú)任何藥物食物過(guò)敏史的病患過(guò)敏性休克，但原因尚待研究[8]。

上述研究表明，雖然我院依然執(zhí)行了各項(xiàng)法律法規(guī)以使抗菌藥物的使用走上經(jīng)濟(jì)、合理、高效的軌道，但仍然有各種各樣的臨床問(wèn)題需要解決。臨床用藥仍應(yīng)加強(qiáng)管理的手段和力度，盡量避免抗菌藥物ADR的發(fā)生。做好不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，及時(shí)上報(bào)、及時(shí)分析也可輔助臨床科室合理用藥，避免ADR的重復(fù)發(fā)生。

[1]Mcconnell J.European action on antimicrobial resistance[J].Lacent，2001，358(9 295):1 787.

[2]陳 暉，白志榮.感染性疾病患兒門診輸液臨床分析[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2002，17(2):1 163.

[3]梁 雁，魯云蘭.兒童藥物不良反應(yīng)及相關(guān)因素[J].兒科藥學(xué)雜志，2008，14(3):9 － 11.

[4]李 艷，劉長(zhǎng)庭，鄧笑偉.常用抗菌藥物對(duì)L1、L2酶的誘導(dǎo)及兩種酶的調(diào)控關(guān)系[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2008，4(5):44－46.

[5]胡昌勤，趙建西，金少鴻，等.頭孢菌素和青霉素交叉過(guò)敏反應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)探討[J].中國(guó)抗生素雜志，1991，4(3):26－27.

[6]王亞娟.氟喹諾酮藥物結(jié)構(gòu)改造與抗菌活性研究新進(jìn)展[J].河北化工，2011，34(6):12 －14.

[7]陳 靜.72例氟喹諾酮類抗菌藥物不良反應(yīng)分析與應(yīng)對(duì)策略[J].中國(guó)藥業(yè)，2011，20(21):56 －57.

[8]金梅花.注射用克林霉素磷酸酯致過(guò)敏性休克1例[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012，8(14):28.