孫亞東，馬 彥，趙巧丹，林永麗，姜艷靜，薛淑云 (吉林省人民醫(yī)院，吉林 長春 130021)

抑郁癥是一種常見的心境障礙，可由各種原因引起，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，且心境低落與其處境不相稱，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病機(jī)理為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足和胰島素抵抗所致，目前發(fā)病率已達(dá)到10%左右，已成為繼腫瘤及心腦血管病之后第三大嚴(yán)重危害人們身體健康的疾病。近年來國內(nèi)外研究報(bào)道，糖尿病患者合并抑郁癥的發(fā)病率明顯高于正常人，尤其是血糖控制差、合并有慢性并發(fā)癥的老年糖尿病患者，而血糖控制不良又可加重抑郁。抑郁狀態(tài)可使患者的機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，致胰高血糖素升高，機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，進(jìn)而誘發(fā)胰島素抵抗［1］，增加了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。路優(yōu)泰是植物提取物，廣泛應(yīng)用于臨床抑郁癥治療。但路優(yōu)泰在治療中對(duì)2型糖尿病本身影響的機(jī)制目前尚不明確。本研究通過觀察治療前后代表胰島β-cell分泌功能及胰島素抵抗的指標(biāo) C-P、INS、GHbA1C、HOMA-β-cell、HOMA-IR等，判定其臨床意義，并進(jìn)一步探討路優(yōu)泰對(duì)胰島素抵抗影響的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料:本研究共入選30例單純T2DM患者及60例T2DM合并抑郁癥患者，其臨床資料填入統(tǒng)一的調(diào)查表。入選病例均來自本科室2006年1月～2006年12月門診及住院患者。入選條件:男、女比例適當(dāng)，年齡均＜65歲，糖尿病診斷及分型根據(jù)1999年WHO的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn);抑郁癥診斷以漢米爾頓抑郁量表(HRSD)及自評(píng)抑郁量表(SDS)為標(biāo)準(zhǔn)。所有病例發(fā)病以來未行任何抗抑郁藥物治療，無應(yīng)激狀態(tài)，無心腦血管病變，無嚴(yán)重肝腎功能損傷，排除其他影響糖代謝的疾病。以30例單純T2DM為對(duì)照組(Ⅰ組)，男15例，女15例，年齡(53.1±11.9)歲;60例T2DM合并抑郁癥患者根據(jù)病情，基本匹配分為兩組:治療組(Ⅱ組)30例，男17例、女13例，年齡(52.8±12.9)歲，以路優(yōu)泰300 mg，2次/d口服;非治療組(Ⅲ組)，男16例，女14例，年齡(51.9±12.3)歲，不服用任何抗抑郁藥物。三組所有病例均采用人胰島素類似物Aspart(諾和銳，丹麥產(chǎn))，進(jìn)行個(gè)體化降糖治療，以空腹血糖≤6.0 mmol/L、餐后2 h血糖≤8.0 mmol/L為糖尿病控制目標(biāo)。三組間在年齡、性別、種族等因素上保持齊同可比性。

1.2 研究方法:測定入選者身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。受檢者平臥10 min后，用汞柱血壓計(jì)測量坐位右上肢血壓2次，取兩次讀數(shù)平均值。空腹12 h后次晨抽取靜脈血。血糖檢測采用葡萄糖氧化酶法。GHbA1C用微柱層析法測定。所有患者均收入院治療，飲食控制1～3 d后，次晨空腹采靜脈血檢測血糖(葡萄糖氧化酶法)、HbA1c(美國Bio-Rad-10血紅蛋白A1c測定儀應(yīng)用離子交換高效液相色譜法測定)、胰島素、C肽(中國原子能科學(xué)研究院提供試劑盒應(yīng)用放免法測定)及肝功能、腎功能(全自動(dòng)生化分析儀)。用德國倍朗血糖儀(葡萄糖氧化酶法)監(jiān)測全天血糖，以 FPG＜6.1 mmol/L、PPG＜8.0 mmol/L以及HbA1C＜6.5%為血糖控制目標(biāo)。CSII治療12周后，停用胰島素，患者僅堅(jiān)持飲食及運(yùn)動(dòng)治療。次晨空腹重復(fù)上述檢查。用穩(wěn)態(tài)模型(Homa)評(píng)估胰島素抵抗和β細(xì)胞功能。用Homa計(jì)算胰島素抵抗(Homa-IR=FPG×空腹胰島素/22.5)和β細(xì)胞功能［Homa-β=20×空腹胰島素/(FPG-3.5)］。所有患者一直堅(jiān)持飲食及運(yùn)動(dòng)治療并隨訪8周:患者自行監(jiān)測，若停用胰島素泵1周內(nèi)FPG＜7.0 mmol/L，2hPG≤11.0 mmol/L者視為治療成功者，監(jiān)測過程中FPG＞7.0 mmol/L和(或)2hPG＞11.0 mmol/L超過2次視為治療失敗者，加用口服降糖藥并繼續(xù)隨訪。所有研究對(duì)象每3個(gè)月來院檢查肝功及腎功、HbA1c、空腹及餐后2h血糖、胰島功能、記錄體重變化。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組、非治療組、治療組各臨床指標(biāo)的比較:見表1。表明各組患者在治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)均較前好轉(zhuǎn)，以治療組好轉(zhuǎn)最明顯，療效最好。

表1 各組患者治療前后各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較(±s)

表1 各組患者治療前后各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較(±s)

組別 HbAIC(%) FG(mmol/L)PG2h(mmol/L)治療組 治療前8.4±0.9 9.25±2.18 12.54±0.83治療后 7.2±1.3 6.36±2.24 8.98±1.96非治療組 治療前 8.1±1.1 9.82±1.92 13.62±0.92治療后 7.8±1.2 8.27±1.56 10.14±1.28對(duì)照組 治療前 7.9±1.5 9.31±1.97 11.75±2.14治療后7.4±1.1 7.42±1.53 9.27±1.69

2.2 治療組胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)的簡單分析及回歸分析:見表2。經(jīng)過治療后胰島素抵抗減輕，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 治療前后胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)對(duì)比(±s)

表2 治療前后胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)對(duì)比(±s)

項(xiàng)目 治療前 治療后 治療后6周 治療后12周 P值HOMA-IR 4.87±1.47 2.27±0.92 1.85±0.83 1.68±0.72 ＜0.05 Homa-β 43.76±13.95 90.15±16.8 107.43±17.31 109.37±15.32 ＜0.001

2.3 路優(yōu)泰治療情況進(jìn)行簡單相關(guān)及多元逐步回歸分析:見表3～4。路優(yōu)泰治療后患者的HRSD及SDS評(píng)分較治療前明顯改善，兩組間比較，治療組明顯優(yōu)于非治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 治療前后HRSD評(píng)分的比較(±s)

表3 治療前后HRSD評(píng)分的比較(±s)

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表4 治療前后SDS評(píng)分的比較(±s)

表4 治療前后SDS評(píng)分的比較(±s)

組別 治療前 治療后 t值 P值治療組66.29±7.38 45.81±5.92 2.94 ＜0.05非治療組61.37±9.84 58.79±4.65 2.51 ＜0.05

3 討論

T2DM易伴發(fā)抑郁的病因尚未完全闡明，可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能失衡、皮質(zhì)醇分泌節(jié)律紊亂、胰島素抵抗、肥胖等諸多種因素有關(guān)。目前認(rèn)為2型糖尿病患者血糖增高導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激樣反應(yīng)，使血漿皮質(zhì)醇、胰高血糖素、生長素等增多，并且長期的高血糖引發(fā)皮質(zhì)醇活性的改變，使患者出現(xiàn)抑郁情緒或抑郁癥。與此同時(shí)，2型糖尿病患者血糖控制不良、嚴(yán)格的飲食、鍛煉要求和高昂的治療費(fèi)也極易導(dǎo)致患者產(chǎn)生抑郁情緒或抑郁癥。抑郁癥一方面可使患者因情緒低落焦慮導(dǎo)致進(jìn)食不規(guī)律，軀體活動(dòng)減少，治療依從性差導(dǎo)致患者血糖控制不佳，另一方面又可以誘發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌如腎上腺皮質(zhì)軸或自主神經(jīng)系統(tǒng)活性的增高也會(huì)引起患者腹部脂肪沉積，向心性肥胖，高脂血癥、胰島素敏感性下降等胰島素抵抗綜合征使患者血糖升高。Dintenfass［2］研究表明，抑郁癥患者的血液黏滯因素升上，血漿黏度、紅細(xì)胞聚集等因素比正常人顯著升高。然而血液黏度的增加，紅細(xì)胞變形能力的下降，可以導(dǎo)致微循環(huán)障礙，嚴(yán)重影響骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用，增加胰島素抵抗［3］。伴有抑郁癥的糖尿病患者血糖控制不佳、微血管和大血管并發(fā)癥明顯高于非抑郁糖尿病患者。有證據(jù)表明抑郁、焦慮等負(fù)性情緒降低了糖尿病患者的自我管理能力和對(duì)醫(yī)囑的依從性，處理人際關(guān)系的能力及生活自理能力下降，這些影響會(huì)導(dǎo)致患者病情惡化。可見，2型糖尿病與抑郁癥之間有著密切的聯(lián)系，本研究旨在研究應(yīng)用路優(yōu)泰對(duì)2型糖尿病合并抑郁癥的患者進(jìn)行抗抑郁治療后其胰島功能的變化，進(jìn)而討論路優(yōu)泰對(duì)2型糖尿病合并抑郁癥患者胰島素抵抗的影響。

近年來的研究認(rèn)為［4-5］，金絲桃素和貫葉金絲桃素可能是圣·約翰草提取物抗抑郁的關(guān)鍵成分。圣·約翰草提取物片(路優(yōu)泰)具有多重抗抑郁作用，其中的金絲桃素(hypericin)和貫葉金絲桃素(hyperforin)可同時(shí)抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)的重吸收，使突觸間隙內(nèi)三種神經(jīng)遞質(zhì)的濃度增加，其抗抑郁效果已得到證實(shí)［6～7］。國外 Fann 等［8］研究表明，抗抑郁治療不僅能有效緩解抑郁癥狀，而且能防止腦細(xì)胞死亡和促進(jìn)與記憶相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞再生。另外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，貫葉金絲桃素可上調(diào)腦內(nèi)5-HT受體，發(fā)揮其抗抑郁作用。提取物其他未知部分可抑制兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)和白細(xì)胞介素的釋放。許多臨床研究表明，圣·約翰草提取物對(duì)輕、中度抑郁癥有肯定的療效。改善抑郁癥狀后明顯增加了患者的運(yùn)動(dòng)時(shí)間和頻率，使患者體重減輕，三酰甘油降低，從而使患者胰島素抵抗得到改善。有研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)可以使骨骼肌細(xì)胞膜上的胰島素受體數(shù)量增加，從而增加了胰島素的結(jié)合力，進(jìn)而增加了胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗［9］。本研究結(jié)果表明:三組患者給予相似的常規(guī)治療后，治療組較非治療組HbA1c、FG、PG2 h下降更顯著，胰島功能明顯改善，抑郁情緒明顯好轉(zhuǎn)，對(duì)治療的依從性明顯增加。而非治療組患者的治療依從性及各項(xiàng)血糖指標(biāo)達(dá)標(biāo)相對(duì)較差，說明抑郁癥可能影響了糖尿病的治療效果，與國內(nèi)外研究結(jié)果相一致。在用藥安全性方面，治療組患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，均能很好耐受。

總之，2型糖尿病患者易并發(fā)抑郁癥，是社會(huì)心理、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生化、神經(jīng)免疫等多種因素所致，抑郁癥的患者對(duì)糖尿病治療的依從性明顯下降，將影響糖尿病治療過程中各項(xiàng)指標(biāo)的達(dá)標(biāo)，而血糖控制不良又可加重抑郁癥狀，二者相互促進(jìn)，易致惡性循環(huán)［10～11］。因此，對(duì)此類患者我們應(yīng)積極給予心理治療，必要時(shí)加用抗抑郁藥物以改善抑郁癥狀，從而有利于血糖的良好控制，延緩糖尿病及防止并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。糖尿病重要的并發(fā)癥之一糖尿病腎病(MAU)與脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗及微血管病變關(guān)系密切。因此，早期應(yīng)重視2型糖尿病合并抑郁癥患者的抗抑郁治療，改善胰島素抵抗，有效控制血糖及脂類代謝的紊亂，從而減少糖尿病患者心血管并發(fā)癥和終末期腎病的發(fā)生，對(duì)糖尿病的治療具有重要意義。

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