張洋 焦皓 王紅軍 徐明 孟晶

·實(shí)驗(yàn)研究·

氟哌啶醇對(duì)曲馬多鎮(zhèn)痛作用的影響

張洋 焦皓 王紅軍 徐明 孟晶

目的 觀察氟哌啶醇(haloperidol,HA)對(duì)曲馬多(TRamadol,TR)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響，為臨床聯(lián)合用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法 小鼠分生理鹽水NS組，單用TR、HA，HA與TR合用組，用甩尾法和扭體法實(shí)驗(yàn)，觀察HA對(duì)TR鎮(zhèn)痛小鼠甩尾潛伏期(tail flick latency,TFL)和扭體次數(shù)的影響。結(jié)果 氟哌啶醇單獨(dú)用藥能提高小鼠對(duì)熱刺激致痛的痛閾(P<0.05)，顯著減少醋酸致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)(P<0.01)，氟哌啶醇與曲馬多聯(lián)合應(yīng)用較兩藥單用，小鼠的痛閾提高(P<0.05)、扭體次數(shù)明顯減少(P<0.01)。結(jié)論 氟哌啶醇有鎮(zhèn)痛作用，與曲馬多合用，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。

氟哌啶醇；曲馬多；鎮(zhèn)痛

曲馬多(tramadol，TR)是70年代研制出的一種新型中樞作用鎮(zhèn)痛藥，此藥具有鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)、藥物依賴(lài)性較低、濫用潛力較小的特點(diǎn)，臨床上廣泛用于緩解各種急、慢性中度至次重度疼痛[1]。氟哌啶醇(haloperidol，HA)為丁酰苯類(lèi)抗精神病藥物，能夠選擇性阻斷D2樣受體，有很強(qiáng)的抗精神病作用，對(duì)心血管的副作用較輕，對(duì)肝功能影響小[2]，亦有較強(qiáng)的鎮(zhèn)吐的作用，由于以上優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用較廣。

臨床上，阿片類(lèi)藥物常用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，雖能明顯減輕患者術(shù)后的疼痛和并發(fā)癥，但此類(lèi)藥物卻大都有致惡心、嘔吐的副作用，因此，如何預(yù)防性抗惡心、嘔吐是臨床一大難題。

臨床文獻(xiàn)提示曲馬多與氟哌啶醇聯(lián)合應(yīng)用可減少和減輕惡心與嘔吐的發(fā)生，且曲馬多與氟哌啶醇聯(lián)合應(yīng)用和芬太尼與氟哌啶醇聯(lián)合應(yīng)用的VAS(視覺(jué)模擬評(píng)分法)優(yōu)良率無(wú)明顯差異[3]，而芬太尼的鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于曲馬多[4]，因此假設(shè)：氟哌啶醇可增強(qiáng)曲馬多的鎮(zhèn)痛作用。故本實(shí)驗(yàn)擬觀察氟哌啶醇對(duì)曲馬多鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響，為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 藥物與儀器 氟哌啶醇購(gòu)自上海旭東海普藥業(yè)有限公司；鹽酸曲馬多，購(gòu)自德國(guó)格蘭泰有限公司； HH - 42型快速恒溫顯水箱，購(gòu)自常州國(guó)華電器有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康雌性小白鼠80只，體重18～22 g，由徐州醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.3 動(dòng)物分組及處理 按體重進(jìn)行隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，使各組小鼠平均體重比例相似。甩尾法實(shí)驗(yàn)小鼠40只，分成4 組: 生理鹽水組(NS組) 、氟哌啶醇組(HA組) 、曲馬多組(TR組) 、氟哌啶醇+曲馬多組(HA+ TR組)，每組均為10只。 扭體法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組與甩尾法實(shí)驗(yàn)相同。各試劑采用劑量及腹腔注射容積分別為:生理鹽水(0.1 ml/10 g)、氟哌啶醇、曲馬多均按0.1 ml/10 g給予，冰醋酸(0. 6%)注射容積為0. 2 ml/只。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法 熱板法實(shí)驗(yàn)和扭體法實(shí)驗(yàn)的給藥途徑均為腹腔注射。甩尾法法實(shí)驗(yàn)記錄各組小鼠的基礎(chǔ)痛閾和給藥后10、20、30、40 min 時(shí)尾回縮出水面的潛伏期(tail flick latency， TFL)間；扭體法實(shí)驗(yàn)記錄各組小鼠腹腔注射0. 6%冰醋酸溶液后15 min內(nèi)的扭體次數(shù)。

1.4.1 甩尾法[5]將小鼠尾下部垂直浸入(50±0.5) ℃恒溫水浴中，浸入長(zhǎng)度為鼠尾下1/3 左右，以尾回縮出水面的潛伏期(tail flick latency， TFL)為測(cè)痛指標(biāo)，給藥前間隔5 min測(cè)兩次取平均值為基礎(chǔ)痛閾，并記錄注藥后5、10、20、30 min的TFL。HA+TR組先注射氟哌啶醇，5 min后再注射曲馬多。

1.4.2 扭體法[6]扭體法實(shí)驗(yàn)各組小鼠腹腔注射注藥后5 min腹腔注射0. 6%冰醋酸溶液并記錄注射后15 min內(nèi)的扭體次數(shù)。記錄致痛后15 min內(nèi)各組小鼠的扭體次數(shù)。HA+TR組先注射氟哌啶醇，5 min后再注射曲馬多。

2 結(jié)果

2.1 氟哌啶醇與曲馬多對(duì)小鼠痛閾的影響 與NS組比較，HA組、TR組痛閾提高(P<0.05)，其中TR組30 min時(shí)明顯提高(P<0.01)，HA+TR組痛閾明顯提高(P<0.01)，三組扭體次數(shù)均明顯減少(P<0.01)；與HA+TR組比較：NS組用藥后5、30 min痛閾差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在30、20 min時(shí)，三組與HA+TR組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，三組扭體次數(shù)與HA+TR組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 氟哌啶醇對(duì)曲馬多鎮(zhèn)痛作用的影響(甩尾法)

注：與基礎(chǔ)痛閾比較：cP<0.01；與NS組比較：dP<0.05，eP<0.01，與HA+TR組比較：aP<0.05，bP<0.01

2.2 氟哌啶醇與曲馬多對(duì)小鼠腹腔注射冰醋酸扭體次數(shù)的影響 與NS組比較，三組扭體次數(shù)均明顯減少(P<0.01)；三組扭體次數(shù)與HA+TR組有顯著差異(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 氟哌啶醇對(duì)曲馬多鎮(zhèn)痛作用的影響(扭體法次)

注：與NS比較：cP<0.01；與HA+TR組比較：aP<0.05，bP<0.01

3 討論

目前對(duì)曲馬朵的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制并不完全了解，據(jù)研究至少有以下兩方面的鎮(zhèn)痛作用：一為阿片樣作用機(jī)制：曲馬朵具有弱阿片樣激動(dòng)作用，主要激動(dòng)μ受體；二為非阿片作用機(jī)制：曲馬朵對(duì)中樞神經(jīng)元去甲腎上腺素(NE) 和5-羥色胺(5-HT)的重?cái)z取起輕度抑制作用。研究表明，NE 和5-HT 等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)參與脊髓水平下行傷害性刺激的調(diào)控，NE 通過(guò)α2腎上腺素能受體，5-HT 通過(guò)5-HT2受體的作用分別阻抗傷害性沖動(dòng)的傳導(dǎo)從而降低疼痛的敏感性[6,7]。氟哌啶醇是多巴胺受體特異性阻斷劑，能降低腦內(nèi)多胺能神經(jīng)的功能[8]。氟哌啶醇對(duì)D2受體和σ受體有相似的親和力[9]，氟哌啶醇在機(jī)體內(nèi)有兩種主要代謝途徑：一種是可翻轉(zhuǎn)的還原途徑，生成還原氟哌啶醇，即代謝產(chǎn)物Ⅱ，另一種為氧化N-去烷化途徑，生成兩種代謝產(chǎn)物即代謝產(chǎn)物Ⅰ和代謝產(chǎn)物Ⅲ[10,11]。代謝產(chǎn)物Ⅱ有高σ受體的親和力和低D2受體親和力，代謝產(chǎn)物Ⅰ有低σ受體的親和力，對(duì)D2受體無(wú)親和力，代謝產(chǎn)物Ⅲ對(duì)σ受體和D2受體均無(wú)親和力[12]。研究發(fā)現(xiàn)，福爾馬林在敲除σ1受體的動(dòng)物身上產(chǎn)生的疼痛減弱[13]，據(jù)此σ1受體拮抗劑氟哌啶醇能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。σ1受體激動(dòng)劑能夠拮抗μ受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用[14,15]。

綜上所述，氟哌啶醇與曲馬多聯(lián)合應(yīng)用，有可能既使氟哌啶醇的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐作用得以發(fā)揮，又可使鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。但其確切的作用機(jī)制及合適的劑量還不明確，值得進(jìn)一步深入研究，以便為臨床的合理使用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

[1] 劉志民.曲馬多的藥理學(xué)特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用.中國(guó)藥學(xué)雜志,1998,33(11): 689-690.

[2] 楊寶峰.藥理學(xué).第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社:157.

[3] 李學(xué)民,郭世強(qiáng),陳濤.硬膜外曲馬多復(fù)合氟哌啶醇術(shù)后鎮(zhèn)痛.中國(guó)基層醫(yī)藥,2003,10 (9): 955.

[4] 戴體俊.麻醉藥理學(xué).第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,45-49.

[5] 徐叔云,卞如濂,陳修.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué).第3版.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2002: 882-887.

[6] Raffa RB.A novel approach to the pharmacology of analgesics.A m J Med,1996,101 (1A):40s.

[7] Markenson JA. Mechanisms of chronic pain.A m J Med,1996,101 (1A):6s.

[8] J. S. HAN. The role of central catecholamine in acupuncture analgesic.Chinese medical journal,1979,92(11):793.

[9] Walker JM, Bowen WD, Walker FO, et al. Sigma receptors: biology and function. Pharmacol Rev, 1990,42(4):355-402.

[10] Bowen WD, Moses EL, Tolentino PJ, et al.Metabolites of haloperidol display preferential activity at σ receptors compared to dopamine D-2 receptors. Eur J Pharmacol, 1990,177(3):111-118.

[11] Jaen JC, Caprathe BW, Pugsley TA, et al. Evaluation of the effects of the enantiomers of reduced haloperidol,azaperol, and related 4-amino-1-arylbutanols on dopamine and σ receptors. J Med Chem,1993, 36(24):3929-3936.

[12] Matsumoto RR, Pouw B.Correlation between neuroleptic binding to σ1 and σ2 receptors and acute dystonic reactions. Eur J Pharmacol,2000, 401(2):155-160.

[13] Cendan CM, Pujalte JM, Portillo-Salido E, et al.Formalin-induced pain is reduced in σ1 receptor knockout mice. Eur J Pharmacol,2005, 511(1):73-74.

[14] Chien CC, Pasternak GW. Selective antagonism of opioid analgesia by a sigma system. J Pharmacol Exp Ther,1994, 271(3):1583-1590.

[15] Mei J, Pasternak GW.σ1 Receptor modulation of opioid analgesia in the mouse. J Pharmacol Exp Ther,2002, 300(3):1070-1074.

221002徐州醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)院(張洋 焦皓 王紅軍 孟晶)，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(徐明)

張洋