戴士鵬 李瑞霞 張建剛 耿濤 徐澤升

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的長期激活導(dǎo)致心力衰竭患者心功能進(jìn)行性惡化。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可明顯改善NYHAⅠ～Ⅱ級收縮性心力衰竭患者的臨床預(yù)后［1］，既往研究認(rèn)為，ACEI能完全阻斷血管緊張素(Ang)Ⅱ和醛固酮的產(chǎn)生。但近期的研究發(fā)現(xiàn)，心衰時，由于AngⅡ水平增高，刺激醛固酮合成分泌增多。短期使用ACEI治療心衰時醛固酮下降，但長期應(yīng)用ACEI時，常出現(xiàn)“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，即醛固酮水平不能保持穩(wěn)定、持續(xù)的降低［2］。EMPHASIS-HF試驗(yàn)證實(shí)醛固酮受體拮抗劑依普利酮可改善NYHAⅡ級收縮性心力衰竭患者的臨床預(yù)后［3］。既往我們的研究也初步證實(shí)螺內(nèi)酯可進(jìn)一步改善NYHAⅠ級收縮性心力衰竭患者的心室重構(gòu)且應(yīng)用安全［4］。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，由于年齡＞60歲的老年心力衰竭患者是發(fā)生高鉀血癥的高危人群［5］，且已應(yīng)用ACEI的老年患者發(fā)生高鉀血癥的危險進(jìn)一步增加，臨床醫(yī)生由于擔(dān)心螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)，尤其是高鉀血癥的發(fā)生，往往不應(yīng)用螺內(nèi)酯。在已應(yīng)用ACEI的老年NYHAⅠ～Ⅱ級收縮性心力衰竭患者中，加用螺內(nèi)酯是否可進(jìn)一步改善心室重構(gòu)?是否真的很危險?本文對已應(yīng)用ACEI的老年NYHAⅠ～Ⅱ級心力衰竭患者，加用螺內(nèi)酯治療的有效性、安全性進(jìn)行研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2008年12月至2011年6月我院門診或住院NYHAⅠ～Ⅱ級收縮性心力衰竭老年患者107例，年齡61～91歲，平均 (75±12)歲，其中女52例，男55例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)患者年齡＞60歲。(2)符合NYHAⅠ～Ⅱ級且左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜40%，左室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)＞75 ml/m2，心臟超聲于入選前7 d內(nèi)完成。(3)入組前患者至少應(yīng)用ACEI＞3月，且未改變劑量。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)NYHAⅢ～Ⅳ級。(2)急性冠脈綜合征(急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛)、嚴(yán)重惡性室性心律失常患者。(3)原發(fā)性肝衰竭患者。(4)惡性腫瘤及其他威脅生命的疾病(心力衰竭除外)患者。(5)血鉀 ＞5.0 mmol/L 者。(6)血肌酐 ＞2.0 mg/dl(180 μmol/L)者。(7)先天性心臟病患者。(8)原發(fā)性瓣膜性心臟病(不是由于左室收縮性心力衰竭造成的伴有臨床癥狀的二尖瓣或主動脈瓣反流)患者。(9)30 d內(nèi)應(yīng)用過其他保鉀利尿劑者。

1.2 研究方法 根據(jù)分層隨機(jī)法將入選患者隨機(jī)分為螺內(nèi)酯組和對照組。對照組54例采用常規(guī)治療，螺內(nèi)酯組53例在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯片24 mg/d，療程6月。常規(guī)治療包括ACEI、β受體阻滯劑、洋地黃制劑、利尿劑等藥物。入選患者在隨機(jī)前7 d內(nèi)和治療后6月檢測超聲心動圖。治療前及治療后1、2、4周監(jiān)測電解質(zhì)、腎功能，隨后每月監(jiān)測1次。

超聲心動圖由專人測量，應(yīng)用德國西門子公司生產(chǎn)的SEQUOIAS-512型超聲診斷儀在四腔心平面用Simpon法測量LVEF、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)。在二維胸骨旁長軸平面用Penn Cubed公式計(jì)算出左室質(zhì)量(LVM)。根據(jù)身高和體質(zhì)量計(jì)算體表面積(BSA)，計(jì)算LVEDVI、左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)、左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，上述測量均取3個不同的心動周期取其平均值。

隨訪期間注意血鉀、血肌酐變化，注意觀察男性患者是否出現(xiàn)胸痛及乳房發(fā)育，女性患者是否有乳房疼痛及月經(jīng)失調(diào)，注意應(yīng)用螺內(nèi)酯患者是否發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。

對用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時為了容易評估ACEI的劑量，每個病人的ACEI劑量通過ACC/AHA心衰指南中建立的指定相等的每種ACEI推薦的每天最大劑量轉(zhuǎn)換成與它相等的卡托普利的毫克數(shù)，即150 mg卡托普利估計(jì)與40 mg依那普利、40 mg福辛普利、40 mg賴諾普利、40 mg喹那普利、10 mg雷米普利相等。為了容易評估β受體阻滯劑的劑量，每個病人的β受體阻滯劑的劑量通過ACC/AHA心力衰竭指南中建立的指定相等的每種β受體阻滯劑推薦的每天最大劑量轉(zhuǎn)換成與它相等的酒石酸美托洛爾的毫克數(shù)，即150 mg酒石酸美托洛爾估計(jì)與50 mg卡維地洛、10 mg比索洛爾相等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前臨床基本情況 2組間治療前基線年齡、性別、血壓、心功能分級、每組中患有糖尿病的人數(shù)和血鉀、血鎂、血肌酐等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均 ＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組治療前臨床基線情況

2.2 2組治療前用藥情況 ACEI各組應(yīng)用劑量、β受體阻滯劑(β-blockers)各組應(yīng)用比例及劑量(螺內(nèi)酯組為90.6%，對照組為93.5%)，地高辛(digoxin)及阿司匹林(aspirin)各組應(yīng)用比例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。見表2。

2.3 治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)變化 治療6月時，2組LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI均較治療前有所改善(P均 ＜0.05);螺內(nèi)酯組改善更為顯著(P均 ＜0.05)。見表3。

表2 2組治療前用藥情況

表3 2組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)的比較(±s)

表3 2組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)的比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05

指標(biāo) 螺內(nèi)酯組(n=53)對照組(n=54)LVEF 治療前0.33±0.07 0.32±0.06(%) 治療6月 0.42±0.08＊△ 0.36±0.09*LVMI 治療前 184.1±37.0 186.9±40.7(g/m2) 治療6月 138.2±25＊△ 140.2±26.3*LVEDVI 治療前 121.6±32.8 122.7±34.8(ml/m2)治療6月 93.7±25.6＊△ 106.4±26.8*LVESVI 治療前 79.2±27.4 79.4±29.1(ml/m2)治療6月 52.8±19.7＊△ 65.6±21.3*

2.4 治療后血鉀、血肌酐變化 6月時，對照組血鉀平均增加0.46 mmol/L、血肌酐平均增加13.5 μmol/L，螺內(nèi)酯組血鉀平均增加0.52 mmol/L、血肌酐平均增長24.4 μmol/L，與治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＜0.05)，但沒有臨床意義。

2.5 不良反應(yīng) 螺內(nèi)酯組有5例發(fā)生血鉀升高(5.5 mmol/L≤血鉀＜6.0 mmol/L)，減少螺內(nèi)酯用量至12 mg/d，1周后復(fù)查恢復(fù)正常，對照組無患者發(fā)生高血鉀。對照組3例患者發(fā)生低鉀血癥(血鉀＜3.5 mmol/L)，螺內(nèi)酯組無患者發(fā)生低鉀血癥。螺內(nèi)酯組有6例男性患者發(fā)生乳房發(fā)育或胸痛，4例不能耐受退出試驗(yàn)，對照組未觀察到此現(xiàn)象。螺內(nèi)酯組有1例女性發(fā)生閉經(jīng)，減螺內(nèi)酯至12 mg，癥狀緩解，對照組未觀察到此現(xiàn)象。2組均沒有發(fā)生嚴(yán)重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)，嚴(yán)重腎功能損害(血肌酐≥353 μmol/L)，2組患者隨訪期間均無嚴(yán)重腹瀉、腫瘤發(fā)生。

3 討論

醛固酮在心力衰竭的病理生理中起著重要作用［6］。鹽皮質(zhì)激素受體在衰竭心臟的心肌細(xì)胞中過度表達(dá)［7］。盡管長期應(yīng)用ACEI、β受體阻滯劑治療，NYHAⅠ～Ⅱ級收縮性心力衰竭患者的血漿醛固酮水平仍是升高的，RALES試驗(yàn)［8］證實(shí)醛固酮受體拮抗劑可改善NYHAⅢ～Ⅳ級慢性心力衰竭患者預(yù)后，國內(nèi)臨床、基礎(chǔ)研究證實(shí)螺內(nèi)酯可改善NYHAⅢ～Ⅳ級慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)［9-10］。EMPHASIS-HF試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)醛固酮受體拮抗劑依普利酮可改善NYHAⅡ級收縮性心力衰竭患者的臨床預(yù)后。但對老年NYHAⅠ～Ⅱ級收縮性心力衰竭患者應(yīng)用螺內(nèi)酯是否能在應(yīng)用ACEI和β受體阻滯劑治療后進(jìn)一步改善心室重構(gòu)，目前國內(nèi)外研究尚少。本研究證實(shí)螺內(nèi)酯可進(jìn)一步改善已應(yīng)用ACEI和β受體阻滯劑NYHAⅠ～Ⅱ級收縮性心力衰竭患者的心室重構(gòu)。

ACEI是心力衰竭治療的基石。但同時對于心力衰竭患者ACEI的應(yīng)用增加了高鉀血癥的發(fā)生。尤其對于老年患者，隨著年齡的增長，腎功能進(jìn)一步惡化。同時老年患者更可能服用干擾鉀離子代謝的藥物，例如非甾體抗炎藥等，使高鉀血癥的發(fā)生率進(jìn)一步升高。本研究對已應(yīng)用ACEI的NYHAⅠ～Ⅱ級老年收縮性心力衰竭患者應(yīng)用螺內(nèi)酯的安全性做了初步研究，雖然螺內(nèi)酯組高血鉀的發(fā)生率較對照組稍高，但無嚴(yán)重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)事件發(fā)生，可見對NYHAⅠ～Ⅱ級的老年收縮性心力衰竭患者在嚴(yán)密監(jiān)測下應(yīng)用螺內(nèi)酯24 mg/d是相對安全的。本研究中螺內(nèi)酯組患者低血鉀的發(fā)生率較對照組減少，這是有重要意義的，因?yàn)樵谛牧λソ呋颊咧醒洠?.0 mmol/L與全因死亡率明顯相關(guān)［11］。螺內(nèi)酯組男性胸痛、乳房發(fā)育的發(fā)生率(11.3%)較對照組明顯升高，與RALES試驗(yàn)中男性胸痛、乳房發(fā)育的發(fā)生率相近。

在我們的研究中入選了一部分心功能Ⅰ級(21.5%)的心力衰竭患者，既往我們的研究已證實(shí)螺內(nèi)酯可進(jìn)一步改善已應(yīng)用ACEI或ARB和β受體阻滯劑無癥狀左室收縮功能障礙患者的心室重構(gòu)且應(yīng)用安全［4］，本研究同樣證實(shí)了螺內(nèi)酯在心功能Ⅰ級的老年心力衰竭患者中應(yīng)用是安全有效的。

通過本研究，我們認(rèn)為對NYHAⅠ～Ⅱ級老年收縮性心力衰竭患者在應(yīng)用ACEI的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯在嚴(yán)密監(jiān)測下是安全的，且可進(jìn)一步改善心室重構(gòu)。

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