闞文濤，胡 睿，鐘正坤

（中國工程物理研究院核物理與化學研究所，四川 綿陽621900）

Sonogashira 交叉偶聯(lián)反應（ sonogashira cross-coupling reaction）最早由Heck[1]和Cassar[2]在1975年分別報道。同年，Sonogashira 等[3]在此基礎上作了進一步詳細研究，最終發(fā)現(xiàn)向反應體系中加入亞銅鹽可以有效提高反應產(chǎn)率而命名。該反應被廣泛地應用于天然產(chǎn)物、生物活性分子、非線性光學材料、分子電極以及聚合材料的合成[4]，如式（1）所示，其實質是一個末端炔烴與芳（烯）基鹵化物之間的sp-sp2 碳交叉偶聯(lián)反應，是形成新的C—C 鍵的最有效方法之一。

式中，R1為芳基、雜芳基、乙烯基；R2為芳基，雜芳基、烯基、烷基、SiR3；X 為I、Br、Cl、OTf。

鑒于傳統(tǒng)的Sonogashira 偶聯(lián)反應存在兩個明顯的不足，人們?yōu)榇瞬粩鄬ζ溥M行工藝上的改進。這兩個不足點是：①以銅/鈀雙金屬體系作為催化劑不僅反應條件較為苛刻（如要求嚴格除氧除水等）、產(chǎn)率偏低，貴金屬鈀的使用還造成制備成本高昂，使工業(yè)化受到限制；②從反應的環(huán)境友好性方面看，傳統(tǒng)的Sonogashira 反應體系中多采用全有機體系（這些體系中使用的溶劑甚至包括有毒有害的胺、苯以及甲苯等），這將直接對環(huán)境以及人員的健康造成危害，與綠色化學理念明顯違背。因此，該領域的研究者們一方面從過渡金屬催化劑在若干偶聯(lián)反應中發(fā)揮的作用出發(fā)，不斷探索能用于Sonogashira交叉偶聯(lián)反應且比傳統(tǒng)的鈀催化體系價廉易得的過渡金屬催化劑；另一方面，為了使整個反應趨于綠色化，也在含鈀催化劑上進行著不懈的改良工作，目的在于用含水體系（甚至全水體系）替代原有的全有機溶劑體系，從而實現(xiàn)反應的溫和化。本文將對近年來人們致力于這兩方面催化劑（或催化體系）的研究進展予以綜述。

1 鈀催化Sonogashira 反應的綠色化

以水作為鈀催化的Sonogashira 反應的溶劑具有積極的作用，因在水相中該反應的反應條件溫和，具有良好的安全性，并且以此種形式進行的反應活性較高，產(chǎn)物易于分離，且反應后催化劑可以循環(huán)多次使用[5]。水及有機溶劑的混合溶劑也被較多地應用到上述方面，目前，水溶性催化劑的研制與投入使用已經(jīng)使完全意義上的Sonogashira 水相反應成為現(xiàn)實。同時向水中加入相轉移催化劑或表面活性劑可以使反應在均相條件下進行，有利于提高反應的產(chǎn)率[6]。

1.1 聚合物負載的Pb 催化劑

均相催化劑因其可溶于反應體系而具有良好的催化活性，但當結束反應后難以與反應產(chǎn)物徹底分離，隨著研究者們對反應條件、經(jīng)濟效益以及反應綠色化方面的要求不斷提高，聚合物負載的鈀催化劑展現(xiàn)出較多優(yōu)勢，諸如反應條件溫和、易于操作、使用綠色的溶劑和堿、產(chǎn)物容易分離、循環(huán)使用催化劑可以減少貴重金屬的損失等。

Wang 等[7]在水溶液中以P(DVB-IL)-Pd 為催化劑，催化芳香碘與端基炔的Sonogashira 反應，所得產(chǎn)物的產(chǎn)率較高。該催化劑不僅解決了均相鈀催化劑的恢復以及重新利用的問題，避免了使用有毒性的磷烷配體，同時也填補了以含離子液體聚合物支撐的鈀催化劑催化羰基化反應的缺失。He 等[8]在聚合物負載的大環(huán)希夫鈀配合物上研究端基炔與鹵代烴的非均相Sonogashira 偶聯(lián)反應，研究發(fā)現(xiàn)，于反應溶劑水中加入哌啶后反應順利進行，該催化劑可以在無銅條件下催化完成反應，獲得較高產(chǎn)率，并且重復利用5 次后無催化活性的喪失。在水相中良好的催化表現(xiàn)以及該催化劑易制取、易分離等特性使其成為良好的多相催化體系，并且可以成為其它多相體系鈀催化劑的替代品。Suzuka 等[9]以兩性樹脂（PS-PEG）負載的鈀與磷烴的配合物作為催化劑催化芳鹵與端基炔的Sonogashira 偶聯(lián)反應，反應產(chǎn)率較高，并且該催化劑可以通過簡單的過濾回收，在經(jīng)過4 次過濾后其催化活性沒有減少。Ye 等[10]以[Pd(OPf)2]對阿爾伯特試劑A-21（離子交換樹脂）進行處理，得到了鈀質量分數(shù)為1.94%的試劑，聚合物負載的氟化鈀催化劑在無銅、無配體及氧氣氣氛下催化Sonogashira 反應，該催化劑易于從產(chǎn)物中分離，并且在使用多次后不會有活性的明顯損失，見式（2）。Bakherad 等[11]以水溶性的樹脂與鈀的復合物為催化劑，在無銅、充氣條件下，在水溶劑中催化芳化碘與端基炔的Sonogashira 偶聯(lián)反應。對于有些難溶于常用的有機溶劑的物質之間的反應，比如肽與炔基配體之間的反應，反應物在所選溶劑中的溶解性較差會對反應產(chǎn)生不利影響，開發(fā)在水中具有良好溶解性的催化劑可以使反應在水溶劑中順利進行。

1.2 新型含Pb 配合物催化劑

為了使反應體系變得更溫和，人們開發(fā)了一些新的含鈀配合物作為Sonogashira 偶聯(lián)反應催化劑。如Bakherad 等[11]在有機胺與水的混合溶液中以PbCl2(pph3)2為催化劑，在室溫下便完成了端基炔烴與碘代芳烴的Sonogashira 偶聯(lián)反應，見式（3）。當在體系中使用PTS（高分子陽離子聚合物）時，也可以在室溫下完成溴代物的偶聯(lián)反應[12]。Lee 等[13]以能夠快速合成的、水溶性的催化劑，Pd(II)與吡啶基的含氮配體所形成的配合物在比較低的催化載量下，當溫度升高至50～70 ℃時，不同的芳氯與芳溴可以高效率地與苯乙炔發(fā)生Sonogashira 反應，在有些情況下甚至可以在室溫下反應，該催化劑不僅在溫和條件下有效，在充氣、部分水溶液以及無磷的介質中也有效。

1.3 Pb/C 催化劑

Pd/C 作為Sonogashira 反應中的新型催化劑，最初是以PPh3作為共催化劑出現(xiàn)的。當時，Bakherad等[14]在采用碳酸鉀為堿、純水為溶劑的條件下，采用Pd/C 和PPh3同時作為催化劑，考察了芳基碘代物與炔的Sonogashira 偶聯(lián)反應，結果顯示，95 ℃下收率可達94%。隨后，有研究者為了在水溶液中實現(xiàn)碘代苯與苯乙炔之間的Sonogashira 偶聯(lián)反應，見式（4）。重點考察了在添加有不同表面活性劑的體系中Pd/C 的催化性能[15]。研究發(fā)現(xiàn)，在只含陽離子表面活性劑的體系中反應能夠順利進行，當體系中含陰離子表面活性劑時，則不能發(fā)生反應，究其原因，可能是不同類別的表面活性劑在提高反應的速率以及反應的選擇性方面發(fā)揮作用的緣故。并且，其所采用的合成工藝中并未使用其它配體，也未用到常見的共催化劑亞銅鹽，甚至未對體系的空氣等氣氛嚴格排除，可見很大程度上在制備條件方面比傳統(tǒng)制備方法溫和、綠色化。作者選用活性炭作為金屬鈀的載體，原因在于單組分的鈀催化劑難以分離，經(jīng)常會殘留在產(chǎn)物中，采用多組分的鈀催化劑則可以克服這一缺點。因此作者認為，以Pd/C催化劑在水相中催化Sonogashira 反應更符合當今社會對制備工業(yè)綠色化的需求，極具工業(yè)化應用前景。

1.4 PbCl2 作為催化劑

鈀鹽也常常應用在Sonogashira 偶聯(lián)反應中，其中應用較多的是PbCl2。Liang 等[16]使用吡咯為堿，水為溶劑，以PdCl2催化了炔與芳香族碘代物的Sonogashira 偶聯(lián)反應，見式（5）。Cai 等[17]以含有PdCl2及NaOH 的水包油微乳液作為催化劑，在無銅，無配體的條件下催化芳鹵與苯乙炔的Sonogashira 偶聯(lián)反應，反應在5 min 之內可得到較高產(chǎn)率，反應速率隨著微乳液體系中水相含量的增加而有所提高，并且分散的鈀微球能夠在無其它反應物的情況下在內部形成。鑒于在微乳液催化的碳碳鍵的連接反應非常稀缺，微乳液可以成為更加廉價的，而且更能解決經(jīng)濟性與環(huán)保方面問題的普遍適用性方案。該課題組的研究同時發(fā)現(xiàn)，季銨鹽在體系中對該反應的催化效果比陽離子或陰離子的催化劑更加有效，非離子表面活性劑的EO 值，表面活性劑的濃度，醇的鏈長度，溫度均對反應有影響，對含有納米級鈀的催化劑的研究將成為很有前景的領域[18]。Guan 等[19]在水溶液中以PdCl2/PPh3為催化劑，在哌啶與無銅條件下于水溶液中催化端基溴與芳基炔的反應，反應溫度在120 ℃時產(chǎn)率較高。

1.5 Pd(PPh3)4 催化劑

Pd(PPh3)4催化劑其實并不能算作最近幾年發(fā)展起來的新型催化劑。但一些研究者將其使用條件略加修改，就獲得了一些喜人的結果。其中，最典型的改進是Carlos 等[20]選用40%的四丁基氫氧胺的水溶液作為體系用堿，結果發(fā)現(xiàn)，在短短10 min 內，在Pd(PPh3)4與CuI（5%∶10%的摩爾百分含量比）的催化體系下，通過發(fā)生Sonogashira 交叉偶聯(lián)反應就將(E)-1-碘代乙烯基-1-四丁基錫與末端炔烴鏈接了起來。此外，他們在40%的四丁基氫氧胺的水溶液條件下，還考察了不同溶劑體系在相同反應時間內對產(chǎn)率的影響，結果顯示，以2∶3 的體積比配制的四氫呋喃與甲醇的溶劑緩慢滴加催化劑（5 min），最高可獲得84%的收率。本文作者認為，采用四丁基氫氧胺比其它堿更快捷地完成合成的原因可能是其堿性相對更強，更容易形成相轉移催化劑的緣故。此外，Bhattacharya 等[21]也對Pd(PPh3)4催化劑在Sonogashira 偶聯(lián)反應中的使用條件進行了改良，見式（6）。在無添加劑、無相轉移催化劑的條件下，以摩爾分數(shù)為0.5% 的Pd(PPh3)4為催化劑，在純水中于70 ℃下僅30 min 就完成了芳基鹵的炔基化反應，且該反應產(chǎn)率高達92%；實驗還發(fā)現(xiàn)，降低反應溫度和添加有機溶劑（如按9∶1 添加二甲基甲酰胺）都將對產(chǎn)率起衰減作用，如在室溫下反應，需要耗時2.5 h 才能獲取約92%的產(chǎn)率。由此可見，諸如Pd(PPh3)4這類發(fā)展歷史較悠久的催化劑，只要運用合適，仍然可以在綠色化學這一現(xiàn)代主潮流中發(fā)揮良好作用。

2 其它過渡金屬催化的Sonogashira交叉偶聯(lián)反應

傳統(tǒng)的Sonogashira 偶聯(lián)反應存在反應條件苛刻、產(chǎn)率偏低以及使用的含鈀催化劑價格昂貴等諸多不足，促使人們去探索新的可以替代傳統(tǒng)鈀催化體系的價廉易得的催化劑。并且，多種多樣的過渡金屬催化劑在Kumada、Suzuki、Stille 以及Negishi偶聯(lián)反應中發(fā)揮著舉足輕重的作用，因此在此基礎上，一些應用在Sonogashira 交叉偶聯(lián)反應方面的非鈀類的過渡金屬催化劑得以發(fā)展。

2.1 鐵催化的Sonogashira 偶聯(lián)反應

Volla 等[22]于2008年以銅鐵共催化實現(xiàn)Sonogashira 交叉偶聯(lián)反應，見式（7）。研究發(fā)現(xiàn)，更好實現(xiàn)Sonogashira 交叉偶聯(lián)反應的條件是以0.1當量的Fe(acac)3及碘化亞銅作為催化劑，并在140℃下以N-甲基吡咯烷酮為溶劑，反應中銅鐵兩種金屬催化劑缺一不可，反應的底物兼容性良好，反應中炔烴可以是芳基炔烴或烷基炔烴，鹵代物中的給電子基團或吸電子基團均不會影響反應的產(chǎn)率，但只有碘代物可作為鹵源，溴代物和氯代物均無法參加反應。在同年Mao 等[23]使用銅鐵共催化Sonogashira 交叉偶聯(lián)反應，以二甲基亞砜作溶劑，磷酸鉀作堿，研究發(fā)現(xiàn)溴代物可以參與到反應中來，并且可以得到可觀的產(chǎn)率。Huang 等[24]在使用銅鐵催化劑的同時添加了TMEDA 作為配體，反應中使用Fe2O3的當量為0.1，Cu(acac)2的當量為0.1，配體TMEDA 的當量為0.2，以二甲基甲酰胺為溶劑，反應底物的兼容性良好，芳基碘代物及一些雜環(huán)碘代物可以作為碘代物，炔烴可以擴展到烷基炔烴。而Carril 等[25]于2008年在研究中發(fā)現(xiàn)，只使用鐵作為催化劑就可以完成Sonogashira 交叉偶聯(lián)反應，同時發(fā)現(xiàn)催化劑與配體的匹配非常重要，換用其它配體時發(fā)現(xiàn)反應無法正常進行。

2.2 鎳催化的Sonogashira 偶聯(lián)反應

Wang 等[26]報道了以零價鎳為催化劑，以氫氧化鉀為堿，異丙醇為溶劑，在其中加入配體三苯基磷，當量為0.05 的碘化亞銅在溫和的溫度下發(fā)生的Sonogashira 偶聯(lián)反應，見式（8）。研究發(fā)現(xiàn)該反應的底物具有良好的兼容性，溴代物也可以發(fā)生反應，并且溶劑在反應中的作用較大，同時該反應對催化劑提出了較高的要求，只有直徑為100 nm 的鎳粒子才可作為最佳的催化劑。2009年，Vechorkin 等[27]使用二價鎳催化炔烴與不活潑的含β-H 烷基鹵代物之間的偶聯(lián)，反應以碘化亞銅作為催化劑，研究發(fā)現(xiàn)鹵代底物中溴代及氯代物均可以兼容，當鹵代底物為溴代物時需加入碘化鈉作為添加劑，而當氯代物參加反應時需加入四丁基碘化銨作為添加劑。

2.3 銠催化的Sonogashira 偶聯(lián)反應

近年來，文獻陸續(xù)報道了有關納米金屬催化劑[4，28]，這種催化劑也在Sonogashira 偶聯(lián)反應中被嘗試使用。Kanuru 等[29]將銠納米粒子負載在固體載體上，作為催化劑來催化苯乙炔與碘苯之間的偶聯(lián)反應，以四丁基醋酸胺作為堿，成功地實現(xiàn)了在載體表面進行的偶聯(lián)反應，見式（9）。研究發(fā)現(xiàn)，當體系中沒有堿加入時，銠粒徑的大小對反應沒有明顯影響，但當體系中存在堿時，粒徑較大的銠納米粒子具有較高的活性。研究同時發(fā)現(xiàn)，當將銠納米粒子固定在堿載體上時，對反應幾乎沒有影響，只有在體系中外加入堿的情況下才會對反應產(chǎn)生較大影響。

2.4 銀催化的Sonogashira 偶聯(lián)反應

Li 等[30]以碘化銀作為催化劑，二甲基甲酰胺作為溶劑，碳酸鉀作為堿完成偶聯(lián)反應，在100 ℃得到偶聯(lián)產(chǎn)物，見式（10）。在對溶劑的篩選中發(fā)現(xiàn)，二甲基乙酰胺、乙醇以及異丙醇由于對銀催化劑的溶解性較好，而具有良好的效果。在研究中還對各銀鹽的催化活性進行了研究，結果顯示碘化銀的催化活性最佳。

3 結 語

縱觀本文所述過渡金屬以及新型鈀催化劑在Sonogashira 偶聯(lián)反應中的應用實例，其應用相對而言還比較有限，因此，還需要進一步發(fā)展和擴大更多形態(tài)的催化劑及其使用條件，讓更多的有機分子可以通過Sonogashira 偶聯(lián)反應溫和、簡潔高效且經(jīng)濟地合成。

與均相的鈀催化劑相比，各種異相催化劑具有低成本、穩(wěn)定、方便、易分離等優(yōu)點，尤其是低成本活性炭作載體的Pd/C 催化劑，不僅在Sonogashira反應中表現(xiàn)出出色的催化活性，而且反應條件溫和，降低了后處理難度，無疑將成為Sonogashira 反應更廣泛地應用于工業(yè)生產(chǎn)的生力軍，具有很好的經(jīng)濟前景。

諸多研究者的工作證明，水的存在往往會促使Sonogashira 偶聯(lián)反應朝向好的方向發(fā)展，只要選擇合適的催化體系、合適的堿體系等反應條件，就可以將傳統(tǒng)Sonogashira 反應中所使用到的有毒有害物質替換為更綠色、低廉的合成環(huán)境。

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