李方方，徐燕麗 ，張秀群，張學(xué)忠

侵襲性真菌感染是免疫缺陷、抵抗力較差的患者的主要致死、致病原因。念珠菌屬和曲霉菌屬是兩種主要致病菌。雖然氟康唑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于白色念珠菌感染患者，兩性霉素B 一直是念珠菌感染、曲霉菌感染的主要治療方案。然而，近年來(lái)，隨著隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相繼顯示廣譜唑類藥物(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)、棘白菌素類藥物(阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈)與兩性霉素B、氟康唑具有相似的療效，這些藥物開(kāi)始廣泛用于侵襲性真菌感染患者［1-6］。為進(jìn)一步客觀評(píng)價(jià)伏立康唑在治療侵襲性真菌感染中的有效性及安全性，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)伏立康唑治療侵襲性真菌感染的隨機(jī)對(duì)照研究，并結(jié)合臨床，對(duì)其利弊進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法。②研究對(duì)象:確診或擬診侵襲性真菌感染患者，無(wú)肝腎功能不全等。③干預(yù)措施:伏立康唑vs. 兩性霉素B;伏立康唑vs. 伊曲康唑;伏立康唑vs. 米卡芬凈。④結(jié)局指標(biāo):完全及部分反應(yīng)百分率;各種不良反應(yīng)發(fā)生百分率。

1.2 檢索策略 以“伏立康唑、真菌感染、真菌血癥、念珠菌病、念珠菌感染、曲霉菌病、曲菌病、曲霉病、曲霉菌感染”檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI，1994-2011.12)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，1978-2011.12)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP，1989-2011.12)。以“voriconazole、fungemia、aspergillosis、candidiasis”等檢索PubMed(1966-2011.12)、Cochrane Library (-2011.12)、Embase(1974-2011.12)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢索采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)檢索策略，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定，并用Google Scholar、讀秀學(xué)術(shù)搜索等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 位研究者分別閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定的試驗(yàn)通過(guò)討論或由第3 位研究者決定是否納入。缺乏的資料通過(guò)電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。按照預(yù)先制定的資料提取表提取以下內(nèi)容:①一般資料:包括題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源;②研究特征:包括研究對(duì)象的一般情況、干預(yù)措施等;③測(cè)量指標(biāo)等。

根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的方法進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)［7］:①采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確;②是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確;③是否采用盲法，對(duì)哪些人實(shí)施了盲法;④有無(wú)數(shù)據(jù)缺失，若有失訪或退出時(shí)，是否采用意向性(ITT)分析法;⑤是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑥是否存在其他方面偏倚。如果6 條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小;如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性;如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論或請(qǐng)第3 位研究者協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用RevMan 5.0 軟件。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95% CI 表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。若納入研究具有足夠的一致性(P ＞0.05，I2＜50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若納入研究存在異質(zhì)性時(shí)，分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)臨床意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如各組間異質(zhì)性過(guò)大，則采用描述性分析。必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢到相關(guān)文獻(xiàn)4 498 篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文題和摘要，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表、非臨床研究文獻(xiàn)，初篩得到28 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入7 項(xiàng)研究［8-14］，共676 例患者。

2.2 納入研究的一般情況和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1、表2。

表1 納入研究的一般情況(例)

2.3 Meta 分析結(jié)果 3 項(xiàng)研究［8，10，14］比較了伏立康唑與兩性霉素B 的療效，在治療成功率方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P =0.000 8，I2=86%)?？紤]3項(xiàng)研究分別為兩性霉素B 脂制劑、兩性霉素B 膽酸鹽制劑、傳統(tǒng)兩性霉素B，可能導(dǎo)致研究間存在差異。將三項(xiàng)研究分亞組進(jìn)行分析，研究表明，伏立康唑組治療成功率高于兩性霉素B 膽酸鹽制劑，OR=2.42，95% CI［1.48，3.96］，P =0.000 4;伏立康唑治療成功率略低于兩性霉素B 脂制劑，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=0.87，95% CI［0.64，1.17］，P=0.35;伏立康唑治療成功率略高于兩性霉素B 組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR =1.41，95%CI［0.27，7.28］，P=0.68。見(jiàn)圖1。Walsh 等［8］對(duì)兩組的不良反應(yīng)—輸液相關(guān)不良反應(yīng)、肝腎毒性、視覺(jué)異常進(jìn)行了比較，表明伏立康唑組各不良反應(yīng)發(fā)生率均低于兩性霉素B 脂質(zhì)體組(P ＜0.05)。Herbrecht 等［10］研究表明，伏立康唑組腎毒性低于兩性霉素B 去氧膽酸鹽制劑(P ＜0.01)，而兩組肝毒性、消化道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.54、0.37)。賈宗嶺等［14］研究顯示，伏立康唑組未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，而兩性霉素B 組的不良反應(yīng)均可耐受(未提供相關(guān)數(shù)據(jù))。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 伏立康唑與各對(duì)照組治療有效性(治療成功率)比較

2 項(xiàng)研究［9，13］比較了伏立康唑與伊曲康唑的療效，在治療成功率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P =0.53，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式行Meta 分析，研究表明，兩組治療成功率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=0.81，95% CI［0.25，2.63］，P =0.73(見(jiàn)圖1)。在不良反應(yīng)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P =0.88，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式行Meta 分析。伏立康唑與伊曲康唑的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=1.5，95% CI［0.48，4.68］，P=0.49(見(jiàn)圖2)。熊慧華等［13］的研究中還將兩組的成本-效果比進(jìn)行了比較，表明伏立康唑組的成本-效果比低于伊曲康唑組(119.8 vs .190.7)。

2 項(xiàng)研究［11-12］比較了伏立康唑與米卡芬凈的療效，在治療成功率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P =0.22，I2=33%)，采用固定隨機(jī)模式行Meta 分析，伏立康唑治療成功率略高于米卡芬凈組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR =1.74，95% CI［0.89，3.41］，P=0.11(見(jiàn)圖1)。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P =0.33，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式行Meta 分析，伏立康唑組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于米卡芬凈組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR =3.74，95% CI［1.76，7.96］，P=0.000 6(見(jiàn)圖2)。吳小艷等［12］對(duì)兩組進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)比較，表明伏立康唑組的成本效應(yīng)高于米卡芬凈組(240.8 vs.149.06)。

圖2 伏立康唑與各對(duì)照組治療安全性(不良反應(yīng)發(fā)生率)比較

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入7 項(xiàng)研究［8-14］，其中伏立康唑與兩性霉素B 比較3 項(xiàng)［8，10，14］、與伊曲康唑比較2 項(xiàng)［9，13］、與米卡芬凈比較2 項(xiàng)［11-12］(主要指標(biāo)均為治療成功率);其中4 項(xiàng)［8-11］為多中心RCT，3項(xiàng)［12-14］為單中心RCT;11 項(xiàng)研究中，只有1 項(xiàng)［14］未提供不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù);對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了明確定義，各研究間相同指標(biāo)的定義不盡相同，因此，研究結(jié)果不排除有偏倚可能。

伏立康唑于2002 年被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市［15］。目前劑型有口服和注射劑，口服生物利用度高，主要對(duì)念珠菌屬(包括光滑念珠菌及克柔念珠菌)、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌均有較好抗菌活性，對(duì)曲霉菌療效可達(dá)到兩性霉素B 水平，是各國(guó)指南中治療肺曲霉菌病的首選藥物。對(duì)接合菌類(如毛霉菌等)亦無(wú)抗菌活性。不良反應(yīng)為肝功能損害和視覺(jué)改變(約占1/3)。兩性霉素B 為傳統(tǒng)的廣譜抗真菌藥物，具有很強(qiáng)的抗菌效果，但其嚴(yán)重的肝腎毒性等不良反應(yīng)率高，故其鹽類、脂質(zhì)體等復(fù)合制劑應(yīng)運(yùn)而生［16-17］，以減輕其不良臨床事件。其中，兩性霉素B 鹽類制劑治療嚴(yán)重的深部真菌感染時(shí)，因不能迅速奏效而受到限制;加之不良反應(yīng)較多，臨床上很難與兩性霉素B 脂質(zhì)體制劑匹敵。但兩性霉素B 的肝腎等不良反應(yīng)事件依然限制了其臨床應(yīng)用。Wingard 等［18］對(duì)277例接受伏立康唑或傳統(tǒng)兩性霉素B 治療的侵襲性曲霉菌感染的臨床指標(biāo)進(jìn)行了研究分析，表明伏立康唑與兩性霉素B 比較，治療費(fèi)用相同，但死亡率較低，且醫(yī)院存活率較高。伊曲康唑［19］的抗菌譜也較廣，與伏立康唑同屬于唑類抗真菌藥，但其口服吸收少、生物利用度低，靜脈用藥則對(duì)溶媒有獨(dú)特的要求，易與其他藥物間產(chǎn)生藥物相互作用。米卡芬凈［20］屬于棘白菌素類抗真菌藥，相對(duì)于其他抗真菌藥有較高的安全性，然其口服利用度較小，且價(jià)格較高，很大程度限制了其臨床應(yīng)用。

綜上所述，伏立康唑以其較強(qiáng)的廣譜抗菌療效及相對(duì)較好的臨床安全性，在臨床應(yīng)用愈加廣泛，其臨床應(yīng)用價(jià)值尚有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。

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