高國榮 任建平

干擾素聯(lián)合高三尖杉酯堿治療真性紅細(xì)胞增多癥療效觀察

高國榮 任建平

真性紅細(xì)胞增多癥；干擾素；高三尖杉酯堿

真性紅細(xì)胞增多癥（Polycythemia vera,PV）是一種造血干細(xì)胞克隆性疾病，屬骨髓增殖性疾?。∕yelopr oliferative disease）[1]。其外周血總?cè)萘拷^對(duì)增多，血液黏滯度增高，常伴白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)升高，脾大。發(fā)病率不高，不正規(guī)治療可于1～2年內(nèi)因血栓栓塞、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡，部分患者可轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽　Ｓ捎诒静〕事赃^程，經(jīng)濟(jì)花費(fèi)較大，因此，選擇有效、安全、經(jīng)濟(jì)的治療方案對(duì)PV患者至關(guān)重要，本研究對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥應(yīng)用干擾素聯(lián)合高三尖杉酯堿及單獨(dú)應(yīng)用羥基脲兩種方法治療進(jìn)行比較，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2006年5月～2012年4月在我院就診的36例真性紅細(xì)胞增多癥患者，診斷及療效判定依據(jù)符合國內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)[1]。36例患者均有皮膚黏膜紫紺、球結(jié)膜充血及臨床表現(xiàn)有不同程度的頭暈、乏力。真性紅細(xì)胞增多癥常合并有各種并發(fā)癥，其中并發(fā)高血壓10例，脾大9例，皮膚瘙癢4例，多發(fā)腔隙性腦梗死7例，下肢深靜脈血栓3例。全部患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各18例。觀察組中男10例，女8例，年齡40～84歲；對(duì)照組中男11例，女7例；年齡38～82歲；兩組患者的年齡、性別等資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法對(duì)照組給予羥基脲，起始劑量25mg/kg?d，達(dá)到完全緩解后調(diào)整劑量至10mg/kg?d，維持用藥或進(jìn)一步減量維持治療。觀察組患者給予高三尖杉酯堿1～2mg/d，加入5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，持續(xù)用藥7～14天，每月1次直到完全緩解（CR）后停用或進(jìn)一步減量維持。同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用干擾素-α（IFN）起始劑量300×104 U /次，隔日1次。病情緩解后進(jìn)一步減量維持，繼續(xù)應(yīng)用IFN，達(dá)CR后調(diào)整IFN用量至（300～600）×104U/周維持治療。所有患者治療1個(gè)月內(nèi)每周復(fù)查1次；1個(gè)月以后每月復(fù)查1次；6個(gè)月后每3個(gè)月復(fù)查1次。監(jiān)測(cè)患者治療前、后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白量（HGB）、紅細(xì)胞比容（HCT）等血液學(xué)指標(biāo)的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析上述資料為計(jì)量資料，兩均數(shù)間比較采用通用的t檢驗(yàn)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察觀察組及對(duì)照組治療前、后RBC、HGB、HCT比較，見表1。與同組治療前比較，P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

表1 兩組治療前、后血生化指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組治療前、后血生化指標(biāo)比較(±s)

組別 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后RBC(×1012/L) HGB(%) HCT(%)觀察組(n=18) 6.89±1.51 4.07±1.67 189.00±18.23 127.00±12.78 68.23±0.51 45.89±2.71對(duì)照組(n=18) 7.01±1.47 4.23±1.78 182.00±19.01 131.00±15.13 66.34±1.01 42.78±3.09

2.2 近期療效觀察組18例，16例完全緩解，2例好轉(zhuǎn)，有效率l00.0%，完全緩解率88.9%。治療開始至完全緩解用藥時(shí)間平均32天（15～51天）。對(duì)照組18例，12例完全緩解，6例好轉(zhuǎn)，有效率l00.0%，完全緩解率66.7%。

2.3 遠(yuǎn)期觀察患者隨訪l～6年共有12例，每例均有復(fù)發(fā)的情況。兩組所有復(fù)發(fā)病例應(yīng)用同樣方案均能短期內(nèi)完全緩解或明顯好轉(zhuǎn)。觀察組在以干擾素復(fù)發(fā)時(shí)間平均12.5個(gè)月（8～30個(gè)月）長于對(duì)照組7.9個(gè)月（2～15個(gè)月），P＜0.05。

2.4 不良反應(yīng)觀察組11例在用藥初期有發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛等感冒樣癥狀，經(jīng)非甾體抗炎藥物對(duì)癥治療后可好轉(zhuǎn)，此后均可耐受。對(duì)照組5例出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，對(duì)癥治療后能堅(jiān)持用藥。由于兩組患者及時(shí)監(jiān)測(cè)血象調(diào)整藥物劑量，均未出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象。

3 討論

真性紅細(xì)胞增多癥是造血干/祖細(xì)胞異?？寺⌒约膊。涔撬柙煅?xì)胞增殖失控，從而導(dǎo)致以紅細(xì)胞異常增多，也可伴有兩系或三系血細(xì)胞增多。由此引起血液瘀滯、血栓形成并有可能轉(zhuǎn)化為白血病[2]。因此本病治療的關(guān)鍵是選擇有效藥物抑制骨髓的惡性克隆，維持血細(xì)胞穩(wěn)定在正常范圍，降低骨髓衰竭及轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽〉冗h(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)性。

傳統(tǒng)治療方法有靜脈放血、紅細(xì)胞單采術(shù)、烷化劑等。靜脈放血后可使血小板和紅細(xì)胞反跳，對(duì)于老年及血栓史患者，可增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于羥基脲的治療，WeinfeId[3]報(bào)道，應(yīng)用羥基脲患者致白血病作用發(fā)生率為10.5%，15例在維持治療期間出現(xiàn)未預(yù)料血小板增多（＞600×109/L），40%的患者發(fā)生血栓栓塞，4例最終死亡。Rain前瞻性臨床試驗(yàn)的報(bào)道中，用羥基脲治療150例患者隨訪13年，其中繼發(fā)白血病風(fēng)險(xiǎn)為10%，19%出現(xiàn)副作用，其中半數(shù)因無法耐受而被迫停藥。烷化劑治療有致突變、繼發(fā)腫瘤發(fā)生，目前已很少使用。

高三尖杉酯堿屬細(xì)胞周期非特異性化療藥物，治療腫瘤的原理是抑制腫瘤細(xì)胞的DNA、蛋白質(zhì)合成。其治療真性紅細(xì)胞增多癥機(jī)制是抑制骨髓紅細(xì)胞系的DNA合成，對(duì)造血干細(xì)胞有部分的殺滅、抑制作用。自從1984年呂聯(lián)煌最先創(chuàng)用高三尖杉酯堿治療真性紅細(xì)胞增多癥并獲得完全緩解率后[4]，本文結(jié)果再次證明高三尖杉酯堿對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥治療的良好效果。真紅治療過程中易反復(fù)，在疾病復(fù)發(fā)后再使用原劑量高三尖杉酯堿，仍然能獲得再次緩解。如何進(jìn)一步延長緩解期，提高生活質(zhì)量是一個(gè)值得探討的問題。通過在本研究中體會(huì)，應(yīng)用小劑量、長療程持續(xù)治療，可望延長其緩解期。

干擾素-α最早用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，但體外實(shí)驗(yàn)證明，IFN還可抑制骨髓紅細(xì)胞系的造血，并通過對(duì)巨核細(xì)胞系的作用，抑制骨髓成纖維細(xì)胞及膠原纖維形成[5]。有報(bào)道稱IFN還可抑制骨髓增殖性疾病惡性異常的克隆，減少真性紅細(xì)胞增多癥患者白血病的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，從而提高遠(yuǎn)期療效[6]。約80%的患者應(yīng)用干擾素后可獲得血液學(xué)反應(yīng)，并能減少脾腫大，同時(shí)減輕瘙癢和其它癥狀。

本研究中，二者聯(lián)用，結(jié)果顯示，兩組患者的RBC、HGB、HCT較治療前明顯下降，且觀察組下降幅度較對(duì)照組更明顯（P＜0.05）。目前的研究已證實(shí)，90%真性紅細(xì)胞增多癥患者有JAK2V617F基因突變，在檢測(cè)到JAK2V617F基因突變的病例，應(yīng)用高三尖杉酯堿治療緩解后，繼續(xù)予長期的干擾素維持治療后，大部分病例JAK2V617F基因轉(zhuǎn)為陰性[7]，患者的臨床緩解、遺傳學(xué)緩解率、生活質(zhì)量均達(dá)到令人滿意的效果；本研究由于條件限制未能對(duì)JAK2V617F基因進(jìn)行檢測(cè)，但干擾素聯(lián)合高三尖杉酯堿治療組的患者CR率達(dá)88.9%，且CR后繼續(xù)予干擾素維持治療可使緩解時(shí)間明顯延長，療效確切。

綜上，干擾素聯(lián)合高三尖杉酯堿治療真性紅細(xì)胞增多癥療效較單用羥基脲效果好，特別是干擾素能抑制異常克隆的造血祖細(xì)胞及骨髓成纖維細(xì)胞的增殖，減輕骨髓纖維化，并且可以提高患者生活質(zhì)量，延長生存期，值得在基層醫(yī)院開展。

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R555+.1

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1673-5846(2013)08-0079-02

山西省臨汾市人民醫(yī)院血液科，山西臨汾 041000