王仁杰，胡海龍，白 玫，梅 榮，趙文魯，吳長(zhǎng)利

(1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211;2天津市泌尿外科研究所;3天津市泌尿外科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

嗜鉻細(xì)胞瘤較為少見，分為散發(fā)性和家族性兩種類型，其中家族性嗜鉻細(xì)胞瘤約占10%［1］。家族性嗜鉻細(xì)胞瘤是一種常染色體顯性遺傳病，多并發(fā)VHL綜合征(VHLD)及多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?、蛐?MENⅡ)［2］，而單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤并不多見。2012年5月，我們收治1例單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤青少年患者，并對(duì)其家系進(jìn)行了系譜調(diào)查及隨訪研究。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者男，14歲，因陣發(fā)性頭暈、心悸伴全身出汗半月入院，體重近3年減輕約10 kg。既往3年前間斷低熱、出汗病史2～3個(gè)月，體溫37～38℃，在外院經(jīng)內(nèi)科治療后未見好轉(zhuǎn)，自訴出汗后體溫下降，此后未再發(fā)熱。查體:T 37.3℃，P 115次/min，R 25次/min，BP 145 ～160/100 ～130 mmHg，神清，急性發(fā)熱病容，心肺無異常，腰腹部未觸及腫塊，雙腎區(qū)無叩痛，眼底及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常，四肢肌力正常。血常規(guī):WBC 11.4×109/L，血小板 755×109/L。血清鉀5.4 mmol/L，空腹血糖6.44 mmol/L。尿常規(guī)及肝腎功能未見異常。腎素三項(xiàng)(ALD、ATⅡ、PRA)、甲狀腺功能三項(xiàng)(FT3、FT4、TSH)、腎上腺皮質(zhì)功能(PTH、ACTH)均正常。尿香草苦杏仁酸(VMA)26.9 mg/24 h。心電圖示竇性心動(dòng)過速。泌尿系彩超示右腎上腺區(qū)一5.4 cm×4.8 cm低回聲占位性病變。腎上腺區(qū)CT示右腎上腺區(qū)一不規(guī)則混雜密度影，密度欠均，伴中央壞死，增強(qiáng)掃描后呈不均勻強(qiáng)化，周圍未見明顯腫大淋巴結(jié)影。腎上腺區(qū)MRI示右腎上腺區(qū)一不規(guī)則異常信號(hào)影，T2WI像上呈高信號(hào)，T1WI像上呈低信號(hào)，肝右葉及下腔靜脈略顯受壓。診斷為高血壓原因待查，高度懷疑右腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。

術(shù)前2周口服酚芐明10 mg，2次/d。心率快時(shí)加服普萘洛爾10 mg，1次/d，使 BP穩(wěn)定在120/80 mmHg左右，P＜90次/min，血容量比 ＜0.45;術(shù)前1 d靜滴羥乙基淀粉1 000 mL、平衡液1 000 mL進(jìn)行擴(kuò)容準(zhǔn)備。在全麻下行后腹腔鏡腎上腺腫物切除術(shù)，氣管插管后，行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓，行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓(CVP)。術(shù)中先游離腫瘤，盡量減少對(duì)瘤體的擠壓，最后用Hemlock鉗夾腎上腺中央靜脈。術(shù)中血壓波動(dòng)明顯，最高達(dá)210/140 mmHg，用硝酸甘油協(xié)助降壓。腫瘤動(dòng)靜脈離斷后，停用降壓藥，立即靜脈泵入去甲腎上腺素0.05μg/(kg·min)維持血壓，同時(shí)在CVP監(jiān)測(cè)下膠體液迅速擴(kuò)容，直至血壓恢復(fù)正常。

對(duì)該家系3代成員進(jìn)行隨訪調(diào)查，共發(fā)現(xiàn)3例患者，其中患者Ⅱ2與Ⅱ5各自配偶家系中未發(fā)現(xiàn)有嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病者。另外，第Ⅰ代女性成員(Ⅰ2)患有高血壓多年，高度懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤，因去世多年，現(xiàn)無法證實(shí)。3例患者中男2例，女1例，發(fā)病年齡13～16歲(平均14.3歲)，病史2周～2個(gè)月。3例均在本院接受腎上腺腫物切除手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)診斷。其中2例雙側(cè)病變，1例單側(cè)病變。先證者為Ⅱ2，女，13歲時(shí)因陣發(fā)性頭暈、易出汗、乏力、視力減退等癥狀，在外院查體發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺多發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤，后轉(zhuǎn)診我院經(jīng)手術(shù)切除后痊愈，隨訪至今29年未復(fù)發(fā)。Ⅱ5男，16歲時(shí)曾因與Ⅱ2相似癥狀發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，在外院行腫瘤手術(shù)切除，術(shù)后5年出現(xiàn)對(duì)側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，在我院行二次手術(shù)治療，隨訪至今16年未復(fù)發(fā)。

該家系3代成員連續(xù)兩代發(fā)病，有患者3例，家系圖譜及其遺傳學(xué)分布見圖1。家系中所有患者與Ⅰ2均有血緣關(guān)系，患者同代中約1/2同胞發(fā)病，男女均有發(fā)病，有較高的外顯率，符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。3例患者術(shù)后病理結(jié)果均為良性嗜鉻細(xì)胞瘤。術(shù)后隨訪1～29年，患者BP穩(wěn)定，尿VMA正常，腎上腺區(qū)CT均未見局部復(fù)發(fā)及惡變。

圖1 家庭性嗜鉻細(xì)胞瘤家系圖譜

2 討論

嗜鉻細(xì)胞瘤較為少見，是一種起源于神經(jīng)嵴外胚層嗜鉻組織的內(nèi)分泌腫瘤，主要發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)，也可在腎上腺外如交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、膀胱等組織器官中發(fā)生。該病多為散發(fā)性，少數(shù)表現(xiàn)為家族性。家族性嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病年齡較早，常見于青少年，占嗜鉻細(xì)胞瘤的6% ～10%，多為雙側(cè)多發(fā)或兩個(gè)以上的內(nèi)分泌腺受累。1981年Sutton等［3］報(bào)道雙側(cè)性嗜鉻細(xì)胞瘤中約50%為家族性，同一家族的發(fā)病成員其發(fā)病年齡和腫瘤部位往往相同。我院1983年1月～2013年6月共收治嗜鉻細(xì)胞瘤137例，其中家族性嗜鉻細(xì)胞瘤11例(包括VHLD及MENⅡ患者)，約占8.0%，而單純性嗜鉻細(xì)胞瘤僅3例。11例家族性嗜鉻細(xì)胞瘤中雙側(cè)多發(fā)5例，約占45.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。

研究表明家族性嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病與一些胚系易感基因突變有關(guān)，包括腦視網(wǎng)膜血管瘤基因VHL、受體型酪氨酸激酶基因RET、神經(jīng)纖維瘤基因NF1等［4，5］。近年來，線粒體 SDH 相關(guān)基因 SDHB、SDHC、SDHD成為人們研究的熱點(diǎn)，它們分別編碼SDH的三個(gè)亞基。SDHD基因缺失可促使腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病，而且腫瘤通常為良性多發(fā)［6］。而SDHB基因突變也與腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病密切相關(guān)，但瘤體通常單一，而且具有較高惡度傾向，因此SDHB基因突變被視為惡性和復(fù)發(fā)的高危因素［7］。單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病與 VHL、SDHB基因突變存在一定關(guān)系。Crossey等［8］在單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤患者中檢測(cè)出VHL基因突變，主要為錯(cuò)義突變;而Astuti等［9］在VHL突變陰性的單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤家系中檢測(cè)出SDHB基因突變。由于VHL及SDHB基因突變者未發(fā)現(xiàn)其他合并癥狀，而VHLD2C只表現(xiàn)為嗜鉻細(xì)胞瘤，因此VHL基因通常作為單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤的首選檢測(cè)基因。對(duì)于青少年患者，可對(duì)其進(jìn)行候選基因VHL及SDHB基因突變檢測(cè)，以明確是否有遺傳基因改變，再進(jìn)一步對(duì)家系中易感人群進(jìn)行基因突變篩查，達(dá)到早期診斷及治療的目的。

家族性嗜鉻細(xì)胞瘤與其他嗜鉻細(xì)胞瘤一樣具有典型的兒茶酚胺(CA)分泌過量的“6H表現(xiàn)”，即高血壓、高代謝、高血糖、頭痛、心悸、多汗。單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤還有以下特點(diǎn):①發(fā)病年齡小，好發(fā)于青少年;②發(fā)病部位均位于腎上腺;③雙側(cè)多發(fā)瘤發(fā)病率高，可先后發(fā)病;④腫瘤惡性率低，預(yù)后良好;⑤不并發(fā)各種遺傳綜合征。本組3例患者發(fā)病年齡13～16歲，發(fā)病部位均在腎上腺，除Ⅲ2為單側(cè)病變外，其余2例均為雙側(cè)病變，其中Ⅱ5為單側(cè)腫瘤切除術(shù)后發(fā)生對(duì)側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)。術(shù)后病理檢查均為良性嗜鉻細(xì)胞瘤。因此對(duì)于青少年期發(fā)病的嗜鉻細(xì)胞瘤，特別是雙側(cè)多發(fā)腫瘤，應(yīng)警惕家族性嗜鉻細(xì)胞瘤的可能，對(duì)其家系應(yīng)定期隨訪。

嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷包括定性、定位及基因診斷。血、尿CA及其代謝產(chǎn)物增高是定性診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的直接依據(jù)。尿VMA檢測(cè)操作簡(jiǎn)便、特異度高，為首選定性診斷指標(biāo)。B超、CT及MRI均有助于定位診斷，其中CT是首選。由于單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤常為雙側(cè)多發(fā)，且腫瘤大小不一，小的腫瘤容易漏診，需要二次手術(shù)，因此術(shù)前進(jìn)行充分完善的檢查尤為重要［10］。近年來，131Ⅰ標(biāo)記間碘芐胍(I-MIBG)放射性核素掃描檢查逐漸普及，有助于提高多發(fā)性單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤的檢出率，而且在鑒別良惡性嗜鉻細(xì)胞瘤方面也有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［11］。有研究報(bào)道131Ⅰ-MIBG掃描嗜鉻細(xì)胞瘤檢測(cè)陽性率可達(dá)90%，假陽性率僅為1% ～2%［12］。本組術(shù)前均行尿VMA定性檢查，并經(jīng)B超、CT或MRI定位，術(shù)后患者血壓均恢復(fù)正常，證實(shí)未漏診，可能與本病發(fā)病年齡早、瘤體生長(zhǎng)較大有關(guān)。

手術(shù)切除是家族性嗜鉻細(xì)胞瘤惟一有效的治療方法，而腹腔鏡腎上腺切除術(shù)或瘤體切除術(shù)已成為腎上腺手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)。由于單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤腫瘤常多發(fā)，且瘤體更大，合成、分泌更多的CA，從而導(dǎo)致其發(fā)病更急驟、更危重［10］，因此術(shù)前、術(shù)中血壓的控制顯得尤為重要。術(shù)前應(yīng)常規(guī)應(yīng)用α受體阻滯劑，心率快者加用β受體阻滯劑;對(duì)單用α受體阻滯劑控制血壓不理想者，可加服鈣拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。一般認(rèn)為術(shù)前血壓應(yīng)控制在仰臥位不超過160/90 mmHg，直立位不低于80/45 mmHg。但有些學(xué)者認(rèn)為現(xiàn)有麻醉和監(jiān)護(hù)技術(shù)已能很好監(jiān)控患者血壓，加之硝普鈉、硝酸甘油等快速血管擴(kuò)張劑能迅速糾正術(shù)中血壓驟升，故術(shù)前血壓不必嚴(yán)格降至正常［13］。術(shù)中對(duì)腫瘤擠壓易造成血壓劇烈波動(dòng)，最好應(yīng)用動(dòng)脈置管實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血壓，使之盡量保持穩(wěn)定，并根據(jù)中心靜脈壓調(diào)節(jié)輸液速度，以免發(fā)生心力衰竭。單純家族性嗜鉻細(xì)胞瘤多為良性腫瘤，一般預(yù)后較好，但應(yīng)注意單側(cè)切除后對(duì)側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的可能。本組中Ⅱ5于單側(cè)腫瘤切除術(shù)后5年發(fā)生對(duì)側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，病理結(jié)果仍為良性，雙側(cè)均切除后隨訪至今未復(fù)發(fā)。本組2例雖隨訪至今未復(fù)發(fā)，但也應(yīng)密切觀察，警惕對(duì)側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的可能。

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