代晶芳，李曉林，孫寶治

(1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東青島266071;2青島市立醫(yī)院東院)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女常見的生殖內(nèi)分泌和代謝紊亂疾病，在育齡婦女中發(fā)病率為7%左右［1］，主要表現(xiàn)為高雄激素血癥、月經(jīng)紊亂、持續(xù)不排卵、多囊卵巢等臨床特征。PCOS還有許多代謝方面的影響結(jié)果，包括肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加、胰島素抵抗、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化的過早形成。PCOS發(fā)病機(jī)制至今尚不明了。有研究表明，PCOS發(fā)病可能是不同基因參與調(diào)控的遺傳性內(nèi)分泌疾病，因此，相關(guān)基因的研究現(xiàn)已成為熱點(diǎn)。目前關(guān)注較多的是與高雄激素相關(guān)基因、胰島素作用相關(guān)基因及慢性炎癥因子基因等?，F(xiàn)就PCOS易感基因多態(tài)性的研究進(jìn)展做一綜述。

1 甾體激素相關(guān)基因

1．1 CYPI1α 基因 CYPI 1α 基因位于染色體15q23～24，其編碼產(chǎn)物為膽固醇側(cè)鏈裂解酶，后者是膽固醇側(cè)鏈向孕烯醇酮轉(zhuǎn)化過程中的限速酶，對(duì)雄激素前體的合成起調(diào)控作用。(AC)n和(TTTA)n微衛(wèi)星多態(tài)性位于其啟動(dòng)子-1376 bp和-528 bp上，若根據(jù)睪酮水平或多毛與否對(duì)(TAAAA)n進(jìn)行分類，其基因型有顯著的變化，216基因型女性的睪酮水平比216+基因型者低，PCOS患者中216基因型的頻率明顯高于正常女性。Gharani等［2］研究表明，CYPI 1α(TTTA)n多態(tài)性可能與歐洲婦女PCOS發(fā)病和高雄激素血癥有關(guān)。有學(xué)者對(duì)CYPI 1α的微衛(wèi)星多態(tài)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，種族不同基因型也有明顯改變，如希臘PCOS患者的高雄激素血癥與4R基因型相關(guān)。之后，Gaasenbeek等對(duì)1 598例PCOS和高雄激素血癥婦女進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)(TTTA)n微衛(wèi)星多態(tài)性與PCOS及高雄激素血癥之間存在明顯關(guān)聯(lián)。因此，CYPI1α基因多態(tài)性與PCOS的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

1．2 CYP17基因 CYP17基因位于染色體10q24．3，其編碼產(chǎn)物為細(xì)胞色素P450(CYP17α)，后者是卵巢和腎上腺雄激素合成過程中的限速酶，可同時(shí)具有17α-羥化酶及17，20-裂解酶活性。最近研究顯示，PCOS患者CYP17α的表達(dá)水平和酶活性均較正常女性增加。另外，CYP17基因表達(dá)與一個(gè)SPI型(CCACC)啟動(dòng)位點(diǎn)密切相關(guān)，該位點(diǎn)是由于CYP17基因啟動(dòng)子區(qū)34 bp的一個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)T/C轉(zhuǎn)換引起的，可上調(diào)CYP17基因的表達(dá)。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的膜細(xì)胞內(nèi)CYP17 mRNA半衰期延長(zhǎng)，導(dǎo)致CYP17 mRNA降解速率延長(zhǎng)。但也有部分研究表明CYP17多態(tài)性與PCOS發(fā)病機(jī)制無關(guān)。最近，Chua等［3］對(duì)287例高加索PCOS患者和187例白種人對(duì)照組CYP17基因的4個(gè)SNP多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示這4個(gè)SNP多態(tài)位點(diǎn)與PCOS發(fā)病沒有關(guān)聯(lián)，可能不是PCOS致病的危險(xiǎn)因素。

1．3 CYP19基因 CYP19基因位于15p21．1，包含10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，其編碼產(chǎn)物為芳香化酶(P450α)，后者是催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素過程中的限速酶，調(diào)控雄激素和雌激素的合成及保持二者的平衡。Lecke等［4］研究發(fā)現(xiàn)伴有高血壓的 PCOS患者皮下CYP19 mRNA表達(dá)水平明顯高于血壓得到控制和血壓正常的PCOS患者，CYP19基因表達(dá)水平與PCOS患者皮下脂肪量、舒張壓、收縮壓呈正相關(guān)。Zhang等［5］對(duì)CYP19的SNP進(jìn)行分析表明，rs2470152與PCOS之間無相關(guān)性。故CYP19基因與PCOS的發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系有待深入研究。

1．4 性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)基因 SHBG是主要由肝細(xì)胞合成的一種多功能蛋白質(zhì)，睪丸、下丘腦中也有少量合成。SHBG是轉(zhuǎn)運(yùn)類固醇性激素的基本蛋白之一，可以調(diào)節(jié)后者對(duì)靶器官組織的效應(yīng)，但研究表明SHBG在PCOS患者體內(nèi)水平較低。SHBG基因位于17p12～p13，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成。SHBG基因(TAAAA)n五核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)位于基因上游啟動(dòng)子區(qū)的Alu序列內(nèi)，該微衛(wèi)星多態(tài)性通過影響下游其他元件從而改變基因轉(zhuǎn)錄活性。研究發(fā)現(xiàn)(TAAAA)n重復(fù)6～11次，不同人種重復(fù)次數(shù)不同。有資料顯示，SHBG基因的SNP可影響美國(guó)PCOS患者的SHBG水平，后者可預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)展。Cousin等研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體內(nèi)SHBG水平較正常女性低，且更傾向于攜帶更長(zhǎng)的(TAAAA)n重復(fù)序列。有學(xué)者［6］對(duì)地中海PCOS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SHBG基因上的兩個(gè)單核苷酸位點(diǎn) rs727428和rs6259的多態(tài)性與地中海PCOS患者體內(nèi)SHBG水平存在明顯的相關(guān)性。因此，SHBG基因?qū)⒊蔀闊狳c(diǎn)候選基因之一。

1．5 雄激素受體(AR)基因 AR基因位于X染色體Xq11～12，包含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng)約90 kb，編碼918個(gè)氨基酸。AR的活性由AR基因的遺傳多態(tài)性調(diào)控，從而影響人體內(nèi)雄激素水平。AR的第一個(gè)外顯子區(qū)包含1個(gè)高度多態(tài)性的CAG三核苷酸重復(fù)序列，(CAG)n重復(fù)序列的多態(tài)性可影響雄激素在靶器官組織中的作用。體外研究結(jié)果顯示，AR的轉(zhuǎn)錄活性與AR基因CAG序列的重復(fù)次數(shù)呈負(fù)相關(guān)，即CAG重復(fù)次數(shù)越短，AR轉(zhuǎn)錄活性越強(qiáng)。Schüring等［7］研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者較正常對(duì)照組有較短的CAG重復(fù)次數(shù)，其編碼的AR活性較高。但有學(xué)者研究認(rèn)為PCOS與CAG重復(fù)序列多態(tài)性之間沒有明顯的相關(guān)性，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1．6 促性腺激素及相關(guān)基因 促性腺激素包括黃體生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，由腺垂體促性腺激素細(xì)胞所分泌，LH和FSH共同促進(jìn)雄激素、雌激素、孕激素的合成分泌，并促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育。LH、FSH與PCOS發(fā)病的關(guān)系尚不清楚。有研究表明，40%以上的PCOS患者體內(nèi)LH呈高水平狀態(tài)，可見LH水平增高或LH作用增強(qiáng)在PCOS的發(fā)病機(jī)制中可能起關(guān)鍵作用。LH是由LH-α和LH-β鏈構(gòu)成的，LH-β決定了LH的特異性。最早開始研究的Trp8Arg和Ilel5Thr兩個(gè)突變位點(diǎn)被認(rèn)為是形成異常LH-β分子的主要原因，這兩個(gè)突變位點(diǎn)的突變率約為15%。一項(xiàng)對(duì)健康婦女、PCOS患者及高促性腺激素患者的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，三者人群中Trp8Arg和Ilel5Thr的突變率并未見明顯差異［8］。PCOS患者中，肥胖者該位點(diǎn)的突變率較低，提示LH-β突變體具有降低肥胖者患PCOS概率的可能。在中國(guó)PCOS婦女中，F(xiàn)SHβ亞單位編碼基因外顯子3的T→C純合突變頻率高于健康婦女;FSH受體基因的2個(gè)SNP位點(diǎn)(Thr307Ala和Ser680Asn)在PCOS和正常人群的分布頻率相似。但也有研究表明，SNP Ser680Asn 與 PCOS發(fā)病有關(guān)［9］。

2 胰島素作用相關(guān)基因

2．1 胰島素(INS)基因 INS基因位于11p15．5染色體上，在5＇端14～15 bp處存在可變數(shù)目串聯(lián)重(VNTR)的小衛(wèi)星。INS的轉(zhuǎn)錄活性與INS基因VNTR的序列和長(zhǎng)度呈正相關(guān)，即VNTR序列長(zhǎng)度越長(zhǎng)，INS轉(zhuǎn)錄活性越強(qiáng)，對(duì)INS的分泌起到調(diào)控作用，易導(dǎo)致糖尿病的相關(guān)臨床癥狀發(fā)展發(fā)生。根據(jù)小衛(wèi)星的長(zhǎng)度區(qū)可分出Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類等位基因，其中Ⅱ類等位基因罕見，Ⅲ類等位基因比Ⅰ、Ⅱ類等位基因轉(zhuǎn)錄能力強(qiáng)。INS基因突變被認(rèn)為與PCOS患者的代謝綜合征有關(guān)系，I型基因型純合子可能增加罹患1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)［10］，Ⅲ型等位基因則增加了2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，增加了罹患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)。研究認(rèn)為INS基因VNTR的序列與PCOS發(fā)病的關(guān)聯(lián)可因種族和地理區(qū)域的不同而存在差異。目前認(rèn)為INS基因VNTR序列是PCOS病因?qū)W中重要的候選基因之一。

2．2 胰島素受體(INSR)基因 INSR基因位于19p13．3，為一系列重復(fù)核苷酸序列，由2個(gè)α亞單位和2個(gè)β亞單位組成的四聚體，編碼區(qū)由22個(gè)外顯子和11個(gè)內(nèi)含子組成。INSR基因多態(tài)性大多為沉默多態(tài)性或位于內(nèi)含子區(qū)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者曾對(duì)INSR基因外顯子和內(nèi)含子的不同SNP位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)序研究，結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)與PCOS有明顯的關(guān)聯(lián)性。有資料表明［11］，INSR基因酪氨酸激酶域17外顯子的1 058位點(diǎn)存在C/T的SNPs，具有C等位基因的PCOS患者較T等位基因者BMI顯著升高。亦有研究發(fā)現(xiàn)，INSR 1008Cys的T＞C突變，與中國(guó)PCOS患者的胰島素敏感性降低有關(guān)。Ranizad等［12］首次發(fā)現(xiàn)INSR基因的一個(gè)多態(tài)位點(diǎn)rs2059806與PCOS無明顯關(guān)聯(lián)。INSR基因與PCOS的關(guān)系有待更深一步的研究。

2．3 胰島素受體底物(IRS)基因 胰島素與其受體結(jié)合后，使 IRS發(fā)生磷酸化，與下游效應(yīng)物(PI3K)結(jié)合并使之激活，從而使胰島素的作用得以實(shí)現(xiàn)。目前發(fā)現(xiàn)IRS共有六種類型(IRS-1～6)。有研究認(rèn)為IRS-1的表達(dá)可能與具有2型糖尿病家族史的患者發(fā)生PCOS密切相關(guān)。Pappalardo等［13］研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者IRS-1的Gly972基因多態(tài)性的出現(xiàn)頻率高于正常女性，Gly972基因型攜帶者更容易肥胖，空腹胰島素水平較高，胰島素抵抗程度更高。最近，Marioli等［14］發(fā)現(xiàn) IRS-1的 G972S基因多態(tài)性與PCOS的發(fā)病、進(jìn)展無明顯關(guān)聯(lián)。而有研究表明IRS-2對(duì)PCOS患者胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生起到更為重要的作用。

2．4 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)基因

PPAR基因根據(jù)結(jié)構(gòu)及功能分為PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ3種亞型。其中有關(guān)PCOS研究最多的是PPAR-γ，后者位于3p25，主要存在于脂肪組織，通過影響脂肪細(xì)胞因子與下丘腦—垂體—性腺軸及胰島素分泌之間的聯(lián)系減輕胰島素抵抗［15］。Christopoulos等［16］對(duì)PPAR-2基因外顯子6的C/T多態(tài)性進(jìn)行研究表明，攜帶T等位基因的PCOS患者睪酮水平明顯降低。最近，Dasgupta等［17］研究表明PCOS患者PPAR-γ基因第2外顯子的Ala和第6外顯子His447His T的等位基因分布頻率較正常人明顯升高。與胰島素或胰島素抵抗相關(guān)的其他基因還有脂聯(lián)素(APN)基因、抵抗素基因、鈣激活酶(CAPN10)基 因、D19S884、TCF7L2 基 因SNPrs290487多態(tài)位點(diǎn)、瘦素及其受體基因等，但不同學(xué)者的研究結(jié)果并不一致。

3 慢性炎癥因子相關(guān)基因

近年研究發(fā)現(xiàn)，PCOS存在慢性炎癥的病理生理過程，而且慢性炎癥在PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。主要的慢性炎癥因子包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)、血漿纖溶酶原激活劑抑制物1(PAL-1)等在PCOS患者中有不同程度的升高，并且與PCOS患者胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)，推測(cè)慢性炎癥可能引起了PCOS患者免疫狀態(tài)改變。

3．1 CRP CRP基因位于1q23。CRP在正常狀態(tài)下，血清中含量極微，在各種急性期感染、炎癥性疾病、外傷、壞死和惡性腫瘤時(shí)水平迅速升高。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者體內(nèi)CPR水平是健康人群的1．96倍。胰島素敏感性的下降會(huì)導(dǎo)致機(jī)體不能維持血糖代謝穩(wěn)定性從而使血糖升高，后者又可刺激胰島細(xì)胞分泌炎癥因子，進(jìn)而作用于肝臟使CPR合成增加。由此可見，CPR水平在一定程度上能反映PCOS患者血糖代謝紊亂的程度。另外，CPR是動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的預(yù)測(cè)因子，對(duì)于PCOS患者，CPR水平可在一定程度上預(yù)測(cè)患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［18］。

3．2 TNF-α基因 TNF-α可干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中酪氨酸的磷酸化過程，抑制細(xì)胞膜上INSR-β鏈和IRS-1酪氨酸激酶磷酸化，使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，形成胰島素抵抗。TNF-α基因位于染色體6p21．3，大小2．76 kb，包含 4 個(gè)外顯子和 3 個(gè)內(nèi)含子。研究證實(shí)，PCOS患者血清TNF-α與胰島素抵抗存在病理生理上的關(guān)系。González等［19］認(rèn)為腹部肥胖的PCOS患者較腹部肥胖的健康女性TNF-α水平更低。Puder等［20］也發(fā)現(xiàn)PCOS患者TNF-α水平較低。另有研究表明，TNF-α與PCOS的高雄激素相關(guān)，并且TNF-α的這種作用與胰島素抵抗和肥胖無關(guān)聯(lián)。Escobar-Morreale等［21］對(duì) TNF-α 基因的9個(gè)常見SNP位點(diǎn)進(jìn)行研究顯示，PCOS患者與正常對(duì)照組的SNPs等位基因型分布頻率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，TNF-α基因與PCOS的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

3．3 IL基因 IL-6是有廣泛作用的細(xì)胞因子。PCOS患者血清IL-6水平較高，且IL-6水平變化與肥胖無關(guān)，但與胰島素抵抗存在聯(lián)系。Vural等［22］研究表明，具有高雄激素血癥的PCOS患者IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)的2個(gè)常見的SNP位點(diǎn)中G等位基因的頻率高于正常對(duì)照組。IL-18是IL-1細(xì)胞因子家族成員之一，含193個(gè)氨基酸殘基，是先天性和獲得性免疫的重要調(diào)節(jié)因子。Kim等［23］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖或存在胰島素抵抗的PCOS患者IL-18水平升高。

3．4 纖維酶原活化抑制因子基因(PAI-1)PAI-1是調(diào)節(jié)纖溶活性的重要因子，是纖溶系統(tǒng)的主要生理抑制劑，在人體眾多組織細(xì)胞中均有表達(dá)，主要由內(nèi)皮細(xì)胞和肝臟分泌［17］。脂肪細(xì)胞受胰島素和TNF-α刺激也可分泌PAI-1，伴有胰島素抵抗的PCOS患者體內(nèi)PAI-1水平較高。PAI-1水平升高使PCOS患者體內(nèi)呈持續(xù)低纖溶狀態(tài)，增加PCOS患者患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。PAI-1基因的4G/5G多態(tài)性位于轉(zhuǎn)錄起始區(qū)上游的-675 bp處。研究發(fā)現(xiàn)，PAI-1基因啟動(dòng)子區(qū)的4G基因型出現(xiàn)會(huì)上調(diào)PAI-1水平，而5G/5G基因型出現(xiàn)可下調(diào)PAI-1水平。因此，PAI-1基因5G/5G基因型的PCOS患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較4G等位基因型者更高。

4 其他基因

最近，Chen等［24］首先采用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)成功定位了PCOS的易感基因染色體區(qū)域，發(fā)現(xiàn)與PCOS發(fā)病具有顯著關(guān)聯(lián)意義的區(qū)域分別位于2號(hào)染色體和9號(hào)染色體上(分別為2p16．3、2p21和9q33．3)。歐洲學(xué)者發(fā)現(xiàn)，2p21區(qū)域中的一個(gè)已知基因THADA與歐洲人患2型糖尿病有關(guān)。但中國(guó)學(xué)者研究表明，攜帶THADA突變基因的PCOS患者胰島素抵抗程度與對(duì)照組無明顯差異，對(duì)于其與PCOS糖代謝異常的關(guān)系還不明了。另外有些學(xué)者還發(fā)現(xiàn)了一些PCOS的新候選基因如FABP4、尾加壓素Ⅱ基因、FEM1A等基因，但與PCOS的關(guān)聯(lián)均不明確。

迄今為止，關(guān)于PCOS的候選基因及它們的作用機(jī)制尚未闡明。對(duì)PCOS相關(guān)基因的深入研究有待于技術(shù)方法的改進(jìn)如全基因組掃描、基因作圖和大樣本量的薈萃分析。相信隨著分子生物學(xué)、遺傳基因?qū)W的不斷發(fā)展，PCOS的發(fā)病機(jī)制將會(huì)得到進(jìn)一步的解釋，為診治帶來更有力的理論依據(jù)。

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