劉志鵬，伍海林，羅 嫻，胡 斌

（江西省精神病院精神科，南昌 330029）

哌羅匹?。╬erospirone，PER）是一類非典型抗精神病藥物，于20 世紀(jì)80 年代末由日本開(kāi)發(fā)，并于2001 年在日本上市。 化學(xué)名：鹽酸-cis-N-{4-[4-（12- 苯并異噻唑-3-YL）-1-哌嗪]-丁基} 環(huán)己烷-12-雙碳草酰亞胺。 哌羅匹隆的主要藥理機(jī)制是5-HT2A受體與多巴胺D2受體拮抗，和5-HT1A受體部分親和［1］。 為了闡明哌羅匹隆治療精神分裂癥的臨床特點(diǎn)，為精神分裂癥的治療提供新的證據(jù)，本文擬通過(guò)隨機(jī)對(duì)照單盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)探討哌羅匹隆的臨床效果和不良反應(yīng)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010 年1 月至2011 年1 月江西省精神病院收治的60 例精神分裂癥患者為研究對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）滿足ICD-10 精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：PANSS 總分>60 分，CGI-S>4 分；2）從沒(méi)有接受過(guò)藥物治療，或在參加本研究前至少1 個(gè)月沒(méi)有服用氟哌啶醇和哌羅匹隆；3）年齡18～60 周歲，男女不限；4）獲得患者或監(jiān)護(hù)人的書(shū)面知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）有嚴(yán)重軀體疾病、酒精和藥物依賴；2）妊娠、哺乳期或計(jì)劃妊娠婦女；3）具有嚴(yán)重暴力傾向和嚴(yán)重自殺傾向者；4）對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者。

1.2 研究方法

采用隨機(jī)對(duì)照單盲設(shè)計(jì)，入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組和B 組，各30 例，A 組使用鹽酸哌羅匹隆片（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批號(hào)：091001）治療，B 組使用氟哌啶醇（寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：091207）治療。在統(tǒng)計(jì)分析完成之后揭盲。 哌羅匹隆起始劑量為12 mg·d-1，劑量范圍為12～48 mg·d-1，平均劑量為（38.8±4.8）mg·d-1；氟哌啶醇起始劑量為4 mg·d-1，劑量范圍為8～20 mg·d-1，平均劑量為（12.6±6.8）mg·d-1。 基線狀態(tài)用陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)定量表（PANSS）進(jìn)行評(píng)定，治療第2、4、8 周時(shí)，使用PANSS、錐體外系副反應(yīng)量表（RSESE）、不良反應(yīng)量表（UKU）對(duì)2組進(jìn)行療效和安全性評(píng)定。 量表的評(píng)定由未直接參與課題設(shè)計(jì)的專業(yè)人員完成。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1）主要療效指標(biāo)：以PANSS 作為主要療效評(píng)價(jià)工具，考察治療各個(gè)階段PANSS 總分較基線時(shí)的改變情況。 減分率=（治療前總分-治療后總分）/（治療前總分-30）×100%，減分率≥50%為有效。療效評(píng)定由專門培訓(xùn)合格的醫(yī)師評(píng)定。 2）不良反應(yīng)評(píng)定：比較2組不良反應(yīng)的發(fā)生率。 在基線狀態(tài)（治療前）、治療第4 周、治療結(jié)束時(shí)分別做下列實(shí)驗(yàn)室檢查：血細(xì)胞分析，肝、腎功能，心肌酶譜，血脂，泌乳素及心電圖檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有研究數(shù)據(jù)均直接錄入SPSS 資料庫(kù), 采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 涉及2組之間的比較，對(duì)于計(jì)量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)；對(duì)于計(jì)數(shù)資料，使用卡方檢驗(yàn)或精確概率法。 以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

共有60 例患者納入研究，其中：A 組30 例，男16 例，女14 例，平均年齡（27.33±3.75）歲，平均病程（4.8±2.8）年；B 組30 例，男15 例，女15 例，平均年齡（26.70±3.68）歲，平均病程（5.1±3.3）年。 經(jīng)基線比較，2組患者在性別、年齡、婚姻狀況、受教育情況、病程等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 療效比較

至治療8 周末，A 組脫落1 例，完成29 例，脫落原因?yàn)槭гL；B 組脫落2 例，完成28 例，脫落原因?yàn)? 例失訪，1 例因病情惡化。 2組脫落率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（精確概率法，P=1.000）。

2組治療前PANSS 總分、陽(yáng)性分、陰性分相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 治療后2、4、8 周，2組PANSS 總分、陽(yáng)性分較治療前均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但治療后2、4、8 周，PANSS 總分的減分、陽(yáng)性癥狀的減分在2組之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后8 周，A 組PANSS 陰性癥狀減分（4.9±1.5）與B 組PANSS 陰性癥狀減分（1.1±0.4）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后PANSS 評(píng)分比較 ，分

臨床總體有效率A 組為75.9%（22／29），B 組為71.4%（20／28），2組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.573）。

2.3 不良反應(yīng)比較

2組患者血細(xì)胞分析，肝、腎功能，心肌酶譜，血脂及心電圖檢查均無(wú)明顯改變，且均未導(dǎo)致催乳素水平升高。2組主要的不良反應(yīng)均為靜坐不能、肌張力障礙及錐體外系不良反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)的程度均較輕，尚無(wú)一例患者因不良反應(yīng)退出研究。A 組不良反應(yīng)發(fā)生率為44.8%（13／29），B 組為57.1%（16／28），2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.438）。 A 組錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率為6.9%（2／29），B組為35.7%（10／28），2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010）。

A 組在治療2、4、8 周后RSESE 總分均較B 組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組治療后RSESE 評(píng)分比較 ,分

3 討論

哌羅匹隆的主要藥理機(jī)制是5-HT2A 受體與多巴胺D2 受體拮抗，和5-HT1A 受體部分親和。 藥理學(xué)特點(diǎn)為對(duì)5-HT2A 受體與多巴胺D2 受體均有高親和力（離體），通過(guò)拮抗5-HT2A 受體與多巴胺D2受體產(chǎn)生抗精神病作用，作為5-HT2A 受體與多巴胺D2 受體拮抗發(fā)揮作用。Araki 等［2］的研究表明，哌羅匹隆在患者顳葉皮層D2 受體占據(jù)范圍從39.6%～83.8%，尤其是在PET 前2.5 h 服用哌羅匹隆16 mg的占據(jù)超過(guò)70%。

在本研究中，哌羅匹隆與典型抗精神病藥物氟哌啶醇相比，在改善PANSS 總分和陽(yáng)性癥狀方面效果相當(dāng)。 哌羅匹隆在改善患者陰性癥狀方面更具優(yōu)勢(shì)，這可能與哌羅匹隆的作用機(jī)制有關(guān)。 哌羅匹隆具有非典型抗精神病藥物的特點(diǎn)，通過(guò)拮抗5-HT2A 受體與多巴胺D2 受體產(chǎn)生抗精神病作用。Ohno 等［1］對(duì)精神分裂癥的雙盲研究證實(shí)哌羅匹隆改善陽(yáng)性癥狀與氟哌啶醇相當(dāng)，但是優(yōu)于氟哌啶醇改善陰性癥狀，且哌羅匹隆治療患者的錐體外系分?jǐn)?shù)低于使用氟哌啶醇者，其結(jié)果與本研究基本一致。 Masuia 等［3］對(duì)哌羅匹隆與利培酮在精神分裂癥患者的隨機(jī)臨床對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，哌羅匹隆和利培酮在改善精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀上有相似的效果。 Suzuki 等［4］完成的一項(xiàng)為期8 周的口服哌羅匹隆（8～48 mg·d-1）研究顯示，在參與Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的精神分裂癥患者中75%有效，且在改善精神分裂癥患者陽(yáng)性、陰性和一般癥狀方面均有效。 該結(jié)果也與本研究的結(jié)果基本類似。

哌羅匹隆主要的不良反應(yīng)是靜坐不能和肌張力障礙，其發(fā)生可能與哌羅匹隆對(duì)多巴胺D2 受體的拮抗有關(guān)。 本研究中氟哌啶醇由于使用劑量比推薦劑量要小，用藥相對(duì)慎重，故而引起EPS 的發(fā)生率要比之前報(bào)道的結(jié)果要低。 哌羅匹隆的錐體外系不良反應(yīng)較氟哌啶醇要小，其原因可能是哌羅匹隆拮抗5-HT2A 受體與多巴胺D2 受體，哌羅匹隆對(duì)紋狀體部位選擇性較強(qiáng)，具有非典型抗精神病藥物特點(diǎn)，故較少引起錐體外系反應(yīng)。 哌羅匹隆組和氟哌啶醇組均未導(dǎo)致催乳素水平升高。

本研究結(jié)果提示，哌羅匹隆治療精神分裂癥患者總體療效與氟哌啶醇治療療效相當(dāng)，兩者在改善精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀效果相當(dāng)，但是哌羅匹隆對(duì)改善精神分裂癥患者陰性癥狀療效更優(yōu)。 哌羅匹隆使用過(guò)程中不良反應(yīng)小，藥物耐受性好，且與氟哌啶醇相比有較低的錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率。 本研究的不足之處是：未設(shè)立雙盲，可能會(huì)在收集信息時(shí)存在一定的偏差；樣本數(shù)量較少，研究功效可能偏低；治療時(shí)間不夠長(zhǎng)（只有8 周），未能考察研究藥物對(duì)患者的長(zhǎng)期療效。

［1］Ohno Y.Pharmacological characteristics of perospirone hydrochloride, a novel antipsychotic agent ［J］.Nihon Ya-kurigaku Zasshi,2000,116（4）：225-231.

［2］Araki T,Kasai K,Rogers M A,et al.The effect of perospirone on auditory P300 in schizophrenia：a preliminary study［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2006，30（6）：1083-1090.

［3］Masuia T,Kusumia I，Takahashi Y，et al.Efficacy of carbama-zepine against neuroleptic-induced akathisia in treatment with perospirone：case series ［J］.Prog Neuropsychopharm -acol Biol Psychiatry,2005,29 （2）：343-346.

［4］Suzuki T，Uchida H，Watanabe K，et al.A clinical case series of switching from antipsychotic polypharmacy to monotherapy with a second-generation agent on patients with chronic schizophrenia［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2004,28（2）：361-369.