鞏企霞眭 建* 趙 晶

（1 江蘇大學臨床醫(yī)學院，江蘇 鎮(zhèn)江，212001；2 江蘇大學臨床醫(yī)學院，江蘇大學附屬醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212001；3 江蘇大學第四附屬醫(yī)院鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 鎮(zhèn)江，212001）

尤瑞克林治療不同TOAST分型急性腦梗死的臨床療效觀察

鞏企霞1眭 建2* 趙 晶3

（1 江蘇大學臨床醫(yī)學院，江蘇 鎮(zhèn)江，212001；2 江蘇大學臨床醫(yī)學院，江蘇大學附屬醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212001；3 江蘇大學第四附屬醫(yī)院鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 鎮(zhèn)江，212001）

目的 評價尤瑞克林治療不同 TOAST 分型急性腦梗死的臨床療效。方法 采用隨機對照設計，將 120 例急性腦梗死患者，隨機分為尤瑞克林組 (60 例 ) 和對照組 (60 例 )。兩組患者均進行 TOAST 分型，給予基礎治療，尤瑞克林組加用尤瑞克林注射液 0.15 PNA 單位+ 生理鹽水 50mL 靜脈泵入，1 次 /d，共 21d。兩組患者均在治療前后進行神經(jīng)功能缺損程度評分（NIHSS)。結果 兩組患者治療前 NIHSS評分無差異 (P＞0.05)，治療后 NIHSS 評分均較治療前降低（P＜0.05）。尤瑞克林組治療后 NIHSS 評分低于對照組 (P＜0.05)。TOAST 分型，其中 L、S 型兩組治療后 NIHSS 評分均較治療前降低 (P＜0.05)；L 型尤瑞克林組治療后 NIHSS 評分低于對照組 (P＜0.05)。S 型尤瑞克林組治療后 NIHSS 評分低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。臨床療效比較，其中 S 型兩組臨床療效有差異 (P＜0.05)。計算標準化有效率，尤瑞克林組 80.75% 高于對照組 52.23%。結論 TOAST 分型中，尤瑞克林能顯著改善 L、S 亞型急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損評分，提高臨床療效。

腦梗死；尤瑞克林；療效；TOAST 分型

目前國內(nèi)外治療腦梗死的主要方法是溶栓治療。溶栓治療有嚴格的時間窗限制、存在較多的禁忌證，且治療后出血并發(fā)癥較多[1]。尋找腦梗死的安全有效治療方法仍是目前研究發(fā)展的方向。尤瑞克林即人尿激肽原酶（human urinary kallikein），是近年上市的一種國家級一類新藥[2]，是從尿液中提取的一種糖蛋白，臨床研究證實其能激活自身激肽原酶—激肽系統(tǒng)[3]，能選擇性擴張腦細小動脈，改善缺血腦組織的血供和氧供，同時還能促進缺血區(qū)血管及神經(jīng)再生[4-6]。腦梗死的治療不能一概而論，應根據(jù)不同的病因、發(fā)病機制、臨床類型、發(fā)病時間等確定針對性強的治療方案，實施以分型、分期為核心的個體化治療[7]。TOAST分型是國際上廣為接受的一種病因分類[8]。本研究通過觀察尤瑞克林治療不同TOAST分型的急性腦梗死的臨床療效，旨在分析尤瑞克林在治療急性腦梗死的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對象

鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2011年01月至2012年06月收治的120例急性腦梗死患者，均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議通過的腦梗死診斷標準[9]，經(jīng)頭顱CT或MRI證實。病例入選標準：①年齡18～75歲；②首次發(fā)病或既往有腦梗死病史未留后遺癥；③發(fā)病時間＜48h；④最近1個月內(nèi)無出血性疾病或出血傾向；⑤無肝腎功能不全；⑥無消化性潰瘍、出血性腦卒中、腦腫瘤、腦外傷病史；⑦患者或親屬簽署知情同意書。

1.1.2 分組

采用隨機對照設計，將120例患者隨機分為兩組：尤瑞克林組60例，包括男42例，女18例；年齡（64.28±9.14）歲；伴有高血壓39例，糖尿病10例，冠心病11例；入院時NIHSS評分（5.98±6.12）分。對照組60例，包括男39例，女21例；年齡（64.02±8.54）歲；伴有高血壓40例，糖尿病14例，冠心病9例；入院時NIHSS評分（6.85± 5.99）分。兩組患者的年齡、性別組成、既往史、入院時NIHSS評分等基線比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

按TOAST分型，將兩組腦梗死患者分別分為大動脈粥樣硬化型（L）、小動脈閉塞型（S）、心源性腦栓塞型（C）、其他明確病因型（O）、不明原因型（U）[10]。其中尤瑞克林組有L 20例（33.3%），S 22例（36.7%），C 7例（11.7%），O2例（3.3%），U 9例（15%）；對照組有L 22 例（36.7%），S 21例（35%），C 7例（11.7%），O 2例（3.3%），U 8例（13.3%）。兩組TOAST分型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者根據(jù)病情均給予基礎治療，抗血小板治療、他汀類制劑、胞二磷膽堿神經(jīng)保護劑、疏血通注射液，根據(jù)梗死面積酌情選用脫水劑減輕腦水腫。若合并基礎疾病時須進行相應對癥處理，如控制血壓、血糖等。對照組僅給予上述基礎治療。尤瑞克林組在此基礎上給予0.15 PNA單位尤瑞克林（商品名：凱力康，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20052065）加入生理鹽水50mL中靜脈泵入，每天1次，連續(xù)治療21d。治療組用藥前24h及治療期間禁用血管緊張素轉換酶抑制劑，禁用類固醇類及其他腦梗死治療藥物。

1.3 監(jiān)測指標

分別對兩組患者治療前及治療后第2l天進行NIHSS評分。在治療過程中監(jiān)測血壓。治療前和治療后第21天進行血尿常規(guī)、血生化、血凝及心電圖等檢查，必要時復查頭顱CT、頭顱MRI。觀察藥物相關的出血性事件及不良反應。

1.4 療效評價和安全性評價

1.4.1 療效評價標準

依據(jù)臨床NIHSS評分的改善程度分為：基本痊愈：NIHSS評分減少90%以上；顯著進步：NIHSS評分減少46%～89%；進步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少或者增加＜18%；惡化：NIHSS評分增加＞18%；死亡。以基本痊愈、顯著進步、進步均視為有效，無變化、惡化、死亡視為無效[11]。

1.4.2 安全性評價

密切觀測治療期間患者血壓，治療前后實驗室指標，詳細記錄各種不良反應事件。因不良反應事件而中途退出者仍須參加安全性評價[12]。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS16.0進行統(tǒng)計分析。結果以均數(shù)±標準差（χ—±s）表示。計量資料兩樣本均數(shù)比較使用獨立樣本t檢驗，配對資料使用配對t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。標準化有效率的計算采用直接法。所有統(tǒng)計均采用雙側檢驗，P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分

治療前尤瑞克林組與對照組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療第21d后，兩組患者NIHSS評分均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，尤瑞克林組治療后NIHSS評分低于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義。提示尤瑞克林改善患者神經(jīng)功能缺損程度優(yōu)于對照組。見表1。

TOAST分型5個亞型中尤瑞克林組與對照組患者治療前NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。L、S型兩組治療后NIHSS評分均較治療前降低（P＜0.05）；L型尤瑞克林組治療后NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。S型尤瑞克林組治療后NIHSS評分低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。C、O、U型治療前后NIHSS評分無明顯改變。見表2。

表1 治療前后神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）比較

表2 兩組不同TOAST亞型治療前后神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)比較

2.2 兩組患者療效評價

治療后第21天，尤瑞克林組基本痊愈10例，顯著進步16例，進步23例，無變化10例，惡化10例，死亡0例，有效49例；對照組基本痊愈1例，顯著進步12例，進步18例，無變化24例，惡化2例，死亡3例，有效31例；經(jīng)χ2檢驗比較兩樣本的有效率，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.84，P=0.01）。

TOAST分型的5個亞型中分別比較尤瑞克林組與對照組的臨床療效，其中S型兩組臨床療效有差異，差異有統(tǒng)計學意義；其他亞型兩組間療效差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不同TOAST亞型治療后臨床療效比較

尤瑞克林組與對照組中TOAST分型的5個亞型分布比例不同，分別計算兩組的標準化有效率為：尤瑞克林組80.75%，對照組52.23%，提示尤瑞克林組的總有效率高于對照組。

2.3 安全性分析

尤瑞克林組中患者均使用靜脈泵入尤瑞克林，嚴格控制靜脈泵入速度，且該組患者使用尤瑞克林前24h及用藥過程中均禁用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類降壓藥物，本研究中未有低血壓發(fā)生。1例C型腦梗死患者在應用尤瑞克林治療第20天時出現(xiàn)出血性腦梗死，提前停藥，停藥后病情仍進展，其他患者未見明顯的不良反應。尤瑞克林組其他患者用藥前后血尿糞常規(guī)、血生化及心電圖等檢查均無異常變化。

3 討 論

尤瑞克林是從人尿中提取的一種糖蛋白制劑，為國家一類新藥[13]。它通過催化激肽原產(chǎn)生胰激肽、之后在激肽酶1的作用下產(chǎn)生一個九肽調節(jié)物，從而靶向性的作用于缺血/損傷特異性誘導產(chǎn)生的β1受體，引起血管平滑肌舒張等效應。藥效學研究顯示尤瑞克林能選擇性擴張缺血部位細小動脈，增加缺血腦組織血供及氧供，抑制血小板聚集，減少神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質細胞的凋亡、炎癥細胞的浸潤，促進新生血管生成和神經(jīng)細胞再生[14]。II期、III期臨床試驗結果顯示，尤瑞克林用于治療急性腦梗死是安全有效的。

本研究發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林治療急性腦梗死21d后可明顯改善患者NIHSS評分，效果優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組。這與國內(nèi)大多數(shù)文獻研究結果相同。在此基礎上，本研究考慮到急性腦梗死不同病因可能會影響其治療療效及預后[15,16]，進一步分析，不同TOAST分型對尤瑞克林療效的影響。結果發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林組治療有效及NIHSS評分顯著改善者，多為L、S型；C、O、U型治療前后NIHSS評分無明顯改善，臨床療效尚不確定。Nagano H等[17]在頸動脈內(nèi)注射玻璃珠誘發(fā)兔腦栓塞，研究尤瑞克林對微循環(huán)的影響，發(fā)現(xiàn)尤瑞克林對血管的擴張作用有選擇性，由強到弱依次為較小的細小動脈、較大的細小動脈、小動脈。S型多為小血管病變，梗死灶較小，在腦梗死急性期，尤瑞克林可有效擴張細小動脈，使病變血管再通或促進缺血區(qū)側支循環(huán)形成，改善缺血腦組織的血供及氧供，改善S型急性腦梗死患者NIHSS評分；L型為動脈粥樣硬化性血栓形成致大動脈管腔狹窄＞50%，多為慢性起病，伴有側支循環(huán)開放，在腦梗死急性期使用尤瑞克林可促進新生血管形成。在動物試驗中，已證實尤瑞克林可促進缺血區(qū)新生血管生成，減少神經(jīng)細胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Liu等[18]用轉基因方法在腦缺血/再灌注大鼠模型中研究人組織型激肽原酶神經(jīng)保護機制，發(fā)現(xiàn)人組織型激肽原酶通過激活ERK1/2信號通路而非JNK， P38信號通路，減少ROS產(chǎn)生，抑制caspase-3活性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Su等[19]在Liu的研究基礎上進一步發(fā)現(xiàn)，人組織型激肽原酶通過激活Homer1b/c信號通道使ERK1/2、Akt-GSK3β磷酸化從而激活ERK1/2信號通路。C型多為心源性栓子栓塞顱內(nèi)較大動脈，涉及的機制較為復雜[20-22]，尤瑞克林在不同TOAST分型中的作用及其機制仍需進一步研究。

本研究通過獨立樣本t檢驗得出L型尤瑞克林組改善NIHSS評分優(yōu)于對照組。這與鄭文旭等的研究結果相同[23]。通過 檢驗得出S型尤瑞克林臨床療效優(yōu)于對照組。提示病因并非是影響尤瑞克林治療急性腦梗死臨床療效的惟一因素，其療效可能受多種因素共同影響。TOAST分型只涉及病因診斷，本身存在著局限性，以及本研究存在樣本量較少、研究時間較短等不足，其結果不能作為指導尤瑞克林用藥選擇的惟一依據(jù)，尚不能明確尤瑞克林的作用機制。針對TOAST分型的不足，高山[24,25]等提出了一種結合發(fā)病機制的新的分型方法CISS（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）分型。為進一步觀察尤瑞克林療效并深入研究其相關機制，可采用CISS分型方法進行多中心大樣本隨機對照研究。

綜上所述，尤瑞克林治療急性腦梗死有效而安全，治療時間窗延長，可以使更多未能進行溶栓治療的急性腦梗死患者獲得良好的治療效果，改善預后。臨床應根據(jù)腦梗死類型選擇應用，提高治療療效，避免醫(yī)療資料的浪費。

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The Effect of Human Urinary Kallikrein on Acute Cerebral Infarction of Different Subtype

GONG Qi-xia1, SUI Jian2, ZHAO Jing3
(1 Jiangsu University of Clinical Medicine, ZhenJiang 212001,China; 2 Jiangsu University of Clinical Medicine, Jiangsu University Affiliated Hospital, Zhenjiang 212001, China; 3 Fourth Affiliated Hospital of Jiangsu University, Department of Neurology, Zhenjiang Fourth People’s Hospital, Zhengjiang 212001, China

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of Human Urinary Kallikrein in the treatment of acute cerebral infarction (ACI) according to TOAST (The Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, TOAST) classification.MethodsOne hundred and twenty patients with acute cerebral infarction were enrolled in the randomized control trail. These patients were assigned to kallikrein treatment group (n=60)and control group(n=60). They were both treated by identical basis therapy. The patients in the treatment group were treated by syringe pumps of 0.15 PNA kallikrein diluted in 50mL 0.9% saline once daily for 21 consecutive days. The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores of two groups were analyzed before and after the treatment linking to TOAST classification.ResultsBefore the treatment, the difference of the NIHSS scores between the kallikrein treatment group and the control group has no statistical significance (P＞0.05). At the end of treatment, the NIHSS scores in both group are decreased (P＜0.05),and the NIHSS scores of the kallikrein treatment group is lower than that of the control group(P＜0.05). After the treatment, the NIHSS scores of large-artery atherosclerosis subtype(L) and smallartery occlusion lacunar subtype(S) which are two subtypes of TOAST classification in two group are both decreased (P＜0.05). In the L and S subtype, the NIHSS scores of the treatment group is lower than that in the control group.(in the L subtype, P＜0.05;in the S subtype, P＜0.05). The effective rate in both group of the S subtype is significantly different(P＜0.05). The standardization effective rate of the treatment group and the control group is 80.75%,52.23%, respectively.ConclusionHuman urinary kallikrein which is safe in clinical use could reduce neurological deficits. And it is an effective treatment against large-artery atherosclerosis(L) subtype and small-artery occlusion lacunar(S) subtype patients of acute cerebral infarction.

Cerebral infarction; Kallikrein; Efficacy; TOAST

R743.3

：B

：1671-8194（2013）05-0005-04

*通訊作者：E-mail： jwcsj@163.com