王一凡

人體表面和人體內(nèi)生活著大量微生物，包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)等。由于人體中的微生物大部分是各類(lèi)細(xì)菌，所以人體微生物和細(xì)菌一般是同義指稱(chēng)。研究發(fā)現(xiàn)，僅在人的肚臍就生存著67種不同的細(xì)菌，這就構(gòu)成人與細(xì)菌要么是共生共存，要么是相互抑制的多種關(guān)系。但是，人體和細(xì)菌并非只是一種雙邊關(guān)系，而是三邊甚至多邊關(guān)系，因?yàn)樵谌梭w內(nèi)除了人和細(xì)菌之外，還有細(xì)菌與細(xì)菌的關(guān)系，這就至少形成了人、細(xì)菌A（有益菌）和細(xì)菌B（有害菌）之間的多邊關(guān)系，如果三邊之間是相互抑制和排斥的關(guān)系，就形成了“三國(guó)殺”，甚至是“多國(guó)殺”。

人體內(nèi)的細(xì)菌多如牛毛

在人類(lèi)基因組計(jì)劃（HGP）完成以后，由于基因組測(cè)序技術(shù)的改進(jìn)和發(fā)展，對(duì)生物的基因組能夠以更快的速度測(cè)序，以美國(guó)為首的研究人員又推出了人類(lèi)微生物組計(jì)劃（HMP），此后歐盟也推出了相應(yīng)的人類(lèi)腸道宏基因組計(jì)劃（MHIT）。

所謂宏基因組也稱(chēng)微生物環(huán)境基因組，或元基因組，是指生境中全部微小生物遺傳物質(zhì)的總和，包含了可培養(yǎng)的和未培養(yǎng)的微生物的基因。而人類(lèi)微生物組計(jì)劃就是要對(duì)人體表面和內(nèi)部的所有細(xì)菌進(jìn)行基因組測(cè)序，人類(lèi)腸道宏基因組計(jì)劃則是對(duì)人的內(nèi)表面——腸道內(nèi)的所有微生物進(jìn)行基因組測(cè)序，以確定人體到底有多少微生物，它們與人的健康和疾病有何關(guān)系。

現(xiàn)在，兩項(xiàng)計(jì)劃已經(jīng)基本完成，由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院資助、耗時(shí)5年、耗資1.73億美元的HMP 完成后，結(jié)果顯示，從人類(lèi)的整個(gè)進(jìn)化過(guò)程到每個(gè)個(gè)體孕育之初，微生物就寄居在人體之中。人體中寄居著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物，它們的數(shù)量超過(guò)了人體細(xì)胞，二者

之比為10：1。

對(duì)美國(guó)242名健康志愿者的口腔、鼻腔、皮膚、腸道和陰道等位置提取樣本中的微生物進(jìn)行基因組測(cè)序和研究后發(fā)現(xiàn)，盡管人類(lèi)基因組計(jì)劃確認(rèn)了約有22000個(gè)人類(lèi)基因，但是，人體中的微生物（生活在人體內(nèi)部或表面的微生物）卻有800多萬(wàn)個(gè)基因。通過(guò)這些基因，研究人員識(shí)別出人體有10000多種微生物。

由歐盟投資1140萬(wàn)歐元的MHIT 完成后，研究人員也才得知，人體腸道共有1000～2000種微生物。另外，腸道細(xì)菌共有300多萬(wàn)個(gè)基因，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出人類(lèi)自身的22000個(gè)基因。每個(gè)人腸道中都有至少100多種細(xì)菌，約40%的細(xì)菌可在半數(shù)以上的人的腸道中找到。

同時(shí)，人體中的微生物數(shù)目驚人，至少有100萬(wàn)億個(gè)。雖然人體內(nèi)細(xì)菌數(shù)量大大超過(guò)了人體細(xì)胞，而且細(xì)菌的基因數(shù)量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于人類(lèi)的基因數(shù)量，但是，由于細(xì)菌體積比細(xì)胞小得多，它們的重量只占人體體重的約1%。盡管人體是細(xì)菌的家園，但把人體內(nèi)所有的細(xì)菌搜集起來(lái)，也不過(guò)一大碗，其重量大約為1400克～2300克。

當(dāng)然，人體內(nèi)的細(xì)菌既包括自身固有的，也包括通過(guò)食物等方式進(jìn)入人體的細(xì)菌。盡管細(xì)菌遍布人體，無(wú)處不在，但是它們主要還是定居于消化道內(nèi)，其次是呼吸道、生殖泌尿道和體表等部位。腸道微生物以細(xì)菌為主，約90%屬于擬桿菌門(mén)和硬壁菌門(mén)，常見(jiàn)的是擬桿菌、普氏菌屬、瘤胃球菌屬等主要腸道菌，它們以不同的比例構(gòu)成腸道的菌群。

另外，每個(gè)個(gè)體內(nèi)的微生物既有共性，如腸道中都有大腸桿菌，但也有獨(dú)特性。這種獨(dú)特性是指每個(gè)人都有獨(dú)一無(wú)二的微生物，同時(shí)每個(gè)人在長(zhǎng)達(dá)幾十年的生命過(guò)程中其獨(dú)有的細(xì)菌也不是一成不變的，會(huì)經(jīng)歷各種各樣的變化。另外，在每個(gè)個(gè)體的不同身體部位，都有一兩種關(guān)鍵標(biāo)志性微生物，因此，這些部位也都有各自的細(xì)菌的標(biāo)志性基因。例如，每個(gè)人前臂處的微生物就和牙齒上的微生物完全不同，也與腸道或陰道里的微生物不一樣。

有益菌與有害菌的搏斗

一個(gè)人能健康生存，在很大程度上是體內(nèi)有益菌與有害菌進(jìn)行搏斗后，有益菌占了上風(fēng)并讓免疫系統(tǒng)控制和維持體內(nèi)正常秩序的結(jié)果。反之，如果在有益菌與有害菌爭(zhēng)戰(zhàn)的過(guò)程中有害菌占了上風(fēng)，人就會(huì)患病。而有害菌致病的條件就是它們?cè)谌梭w中占有優(yōu)勢(shì)，所以也稱(chēng)其為機(jī)會(huì)致病微生物。

現(xiàn)在，在人體中發(fā)現(xiàn)了大約100種機(jī)會(huì)致病微生物，它們都是在特定條件下可以致病的微生物，如金黃色葡萄球菌，在30%的志愿者的鼻腔內(nèi)和5%的志愿者的耳后都檢出了這種細(xì)菌。大腸桿菌也是一種機(jī)會(huì)致病菌，另外，在不少人的體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)了其他一些不太知名的病原體，比如陰道加德菌、流感嗜血桿菌和齒垢密螺旋體等，它們都可能是機(jī)會(huì)致病菌。

現(xiàn)在，研究人員通過(guò)對(duì)炎癥性腸病的治療和研究，比較深入地認(rèn)識(shí)了有益菌和有害菌是如何斗爭(zhēng)并影響人的健康的。

炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，每年導(dǎo)致140萬(wàn)美國(guó)人患病，而引起人炎癥性腸病的主要腸道細(xì)菌是大腸桿菌。美國(guó)加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校的醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)教授安德烈亞斯·鮑默勒等人通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，有害菌大腸桿菌能夠在與有益菌爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)的戰(zhàn)爭(zhēng)中勝出，從而造成大腸桿菌在腸道中泛濫成災(zāi)，而正常有益菌的數(shù)量卻大量減少。由于大腸桿菌增多，它們就能損傷人的腸道，導(dǎo)致發(fā)炎、慢性腹痛、腹瀉等多種癥狀。

大腸桿菌的優(yōu)勢(shì)在于，它能利用硝酸鹽產(chǎn)生能量并生長(zhǎng)。而硝酸鹽又是腸道發(fā)炎過(guò)程中形成的副產(chǎn)物。炎癥性腸病初期，患者腸道發(fā)炎會(huì)釋放出一氧化氮自由基，這些一氧化氮自由基很不穩(wěn)定，最終會(huì)形成硝酸鹽，大腸桿菌恰恰可以充分利用硝酸鹽迅速生長(zhǎng)，成為優(yōu)勢(shì)菌群。但是，人體腸道中的有益細(xì)菌卻是通過(guò)發(fā)酵生長(zhǎng)，與大腸桿菌的利用硝酸鹽生長(zhǎng)相比較，發(fā)酵生長(zhǎng)是一個(gè)較為緩慢的過(guò)程，所以經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后人體腸道中的有益菌在數(shù)量上就處于劣勢(shì)，而有害菌大腸桿菌則占了上風(fēng)。

了解了人類(lèi)腸道中有益菌與有害菌相互制約的機(jī)理就可以開(kāi)發(fā)和采用新的方式來(lái)治療炎癥性腸病，而且會(huì)更加有效。例如，過(guò)去治療炎癥性腸病常用抗生素，希望以此消滅大腸桿菌。但是，抗生素的使用也會(huì)殺傷人體內(nèi)的其他有益細(xì)菌，同時(shí)造成細(xì)菌的抗藥性和抑制免疫系統(tǒng)。因此，治療效果并不好，而且時(shí)間周期較長(zhǎng)。

但是，如果能開(kāi)發(fā)出抑制一氧化氮和硝酸鹽生成的分子通路的藥物，就有可能減少或阻止硝酸鹽的產(chǎn)生，這樣，大腸桿菌就無(wú)法利用硝酸鹽快速生長(zhǎng)，如此，大腸桿菌就不會(huì)對(duì)腸道造成更多和大量的損傷。于是，患者的腸道環(huán)境就會(huì)正?；?，從而讓患者較快地痊愈。減少抗生素的使用不僅有利于人體內(nèi)的生態(tài)系統(tǒng)，也有利于自然生態(tài)的平衡。

細(xì)菌與人體的廝殺

人體內(nèi)的細(xì)菌與人的關(guān)系除了能和平共處和有助于人類(lèi)（如雙歧桿菌有助于人的消化）之外，人體內(nèi)的細(xì)菌還表現(xiàn)為與人的細(xì)胞組織和免疫系統(tǒng)的廝殺，如果在這樣的廝殺中細(xì)菌占了上風(fēng)，人就會(huì)患??；如果人體（免疫系統(tǒng)）占了上風(fēng)，就會(huì)消滅有害細(xì)菌，從而保持身體健康。

人的小腸結(jié)腸內(nèi)的耶爾森菌侵犯人體細(xì)胞就是一種人菌廝殺的典型例子。耶爾森菌可以引起嬰兒患痢疾和發(fā)燒，還可以引發(fā)未成年人和成年人的小腸炎和多種類(lèi)型的關(guān)節(jié)炎。耶爾森菌可以通過(guò)動(dòng)物傳染給人類(lèi)，如通過(guò)食用豬肉傳播給人。但是，這種細(xì)菌侵入人體細(xì)胞并導(dǎo)致嚴(yán)重癥狀的機(jī)理現(xiàn)在才開(kāi)始明了。

德國(guó)馬克思·普朗克研究所的德克·林克等人發(fā)現(xiàn)，耶爾森菌有一種特殊膜蛋白，稱(chēng)為粘附素，類(lèi)似于堅(jiān)固的棒狀結(jié)構(gòu)，可以幫助細(xì)菌吸附于宿主細(xì)胞表面并且侵入到宿主細(xì)胞中。但是，耶爾森菌的粘附素又是通過(guò)一種復(fù)雜的自我轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制到達(dá)細(xì)菌表面的。雖然耶爾森菌的粘附素從細(xì)菌內(nèi)部轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)菌外表的機(jī)理還不是特別清楚，但研究人員認(rèn)為，許多致病菌，比如沙門(mén)氏菌、軍團(tuán)病桿菌等都像耶爾森菌一樣具有粘附素。如果能阻斷細(xì)菌的粘附素的生成和轉(zhuǎn)運(yùn)，就可以減少和治療耶爾森菌引起的病癥和感染。

當(dāng)然，另一方面，細(xì)菌與人體的廝殺更主要表現(xiàn)在與人體免疫系統(tǒng)的戰(zhàn)爭(zhēng)上面。

例如，沙門(mén)氏菌也是一種主要生存于人類(lèi)腸胃的細(xì)菌，可引發(fā)腸胃炎、腹瀉等。但是，如果人的免疫系統(tǒng)能吞噬和殺死沙門(mén)氏菌，人就不會(huì)患腸胃炎，所以人的免疫系統(tǒng)與沙門(mén)氏菌總不免會(huì)發(fā)生驚心動(dòng)魄的戰(zhàn)爭(zhēng)。

人的免疫細(xì)胞先是吞沒(méi)沙門(mén)氏菌，隨后通過(guò)免疫細(xì)胞溶酶體的毒性酶來(lái)殺滅細(xì)菌。但是，溶酶體需要獲得免疫細(xì)胞制造的新鮮酶類(lèi)的不斷供應(yīng)補(bǔ)充，而新鮮酶類(lèi)又需要某種轉(zhuǎn)運(yùn)載體和特定的運(yùn)輸通道來(lái)運(yùn)送，只有轉(zhuǎn)運(yùn)載體不停地把新鮮酶類(lèi)運(yùn)輸?shù)饺苊阁w，后者才能產(chǎn)生毒性酶來(lái)殺滅細(xì)菌。正是在這個(gè)環(huán)節(jié)上，沙門(mén)氏菌和其他細(xì)菌與免疫細(xì)胞產(chǎn)生了對(duì)抗和反絞殺。

英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院醫(yī)療系的大衛(wèi)·霍爾登等人最近通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，沙門(mén)氏菌可以產(chǎn)生一種特殊的方式來(lái)干擾溶酶體酶類(lèi)的運(yùn)輸和補(bǔ)充系統(tǒng)。過(guò)程是，當(dāng)細(xì)菌被免疫細(xì)胞吞沒(méi)后，在其被細(xì)胞溶酶體分泌毒性酶殺滅之前，沙門(mén)氏菌會(huì)排出一種蛋白質(zhì)到免疫細(xì)胞中來(lái)抑制運(yùn)輸酶類(lèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)載體的功能，這就意味著沙門(mén)氏菌可以破壞酶類(lèi)的運(yùn)輸車(chē)，從而阻斷免疫細(xì)胞溶酶體酶類(lèi)的供應(yīng)線路。溶酶體的新鮮酶類(lèi)的供應(yīng)中斷后，溶酶體就無(wú)法分泌毒性酶來(lái)殺滅細(xì)菌。更為重要的是，當(dāng)溶酶體被沙門(mén)氏菌解除武裝后，沙門(mén)氏菌就會(huì)充分利用溶酶體這個(gè)戰(zhàn)利品，吸食溶酶體所包含的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，反過(guò)來(lái)殺滅溶酶體。

當(dāng)大量的沙門(mén)氏菌通過(guò)這樣的方法反制免疫細(xì)胞對(duì)它們的絞殺后，沙門(mén)氏菌就會(huì)迅速增殖繁衍，并破壞腸道黏膜組織和細(xì)胞，造成腹瀉、疼痛等癥狀。因此，這也為未來(lái)預(yù)防和治療因沙門(mén)氏菌和其他細(xì)菌引起的感染和腸胃炎提供了新的思路。例如，研制可以阻止和破壞沙門(mén)氏菌排出的蛋白質(zhì)的藥物或分子，以抗御沙門(mén)氏菌的感染。

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