張玉梅，鄭亞安，郭治國，馬青變

腦梗死的發(fā)生機制非常復雜，危險因素較多。已明確的有短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、心腦血管疾病的家族史、男性和老年等，但僅用這些長期存在的慢性危險因素尚無法對其急性起病做出恰當解釋。其發(fā)病的突發(fā)形式可以由動脈狹窄漸進發(fā)展所致，更可能因某種促發(fā)因素致使動脈內(nèi)血栓形成。急診的臨床工作中發(fā)現(xiàn)有一些因素可能為腦梗死的誘因，期前感染為可能因素之一。本研究對急診首發(fā)腦梗死患者的期前感染情況進行了調(diào)查分析，以探討期前感染與腦梗死發(fā)病的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 腦梗死組 共納入2 253例患者，男1 347例，女906例，年齡16～96歲，平均年齡為(65±13)歲。納入時間：2010年1月1日—2012年12月31日。納入條件：(1)發(fā)病至急診時間在24 h以內(nèi)的首次發(fā)病腦梗死患者；(2)經(jīng)CT或MRI證實有與神經(jīng)缺損相應的新鮮梗死灶或水腫區(qū)[1-3]。排除標準：(1)既往腦梗死史；(2)本次不能確診為腦梗死；(3)本次合并顱內(nèi)血腫、腦外傷、混合性腦卒中、腔隙性腦梗死、充血性心力衰竭、腎功能衰竭、惡性腫瘤、非感染性心內(nèi)膜炎和近6個月內(nèi)有心肌梗死史。所有患者均來源于北京大學第三醫(yī)院急診科連續(xù)就診者。

1.1.2 高血壓組 共納入4 348例患者，男1 711例，女2 637例，年齡17～100歲，平均年齡為(57±15)歲。為同期急診高血壓患者。入選條件：經(jīng)急診首要診斷為高血壓的患者[4]。排除標準同腦梗死組，并同時排除初發(fā)腦梗死。

1.2 感染診斷標準 (1)感染的一般癥狀，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力等；(2)發(fā)熱：體溫≥37.5 ℃；(3)感染的局部癥狀：如鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉、尿頻、尿痛、尿急、牙齦腫痛等；(4)曾在一級以上醫(yī)院確診為感染。凡具備以上前三項或(2)+(4)項的患者診斷為感染。

1.3 感染情況 記錄所有研究對象的感染發(fā)病日期、感染的部位、感染的臨床病原體分析等。依照感染至腦梗死的時間長短分為四個亞組：1～3 d、4～7 d、8～14 d及15～28 d。以腦梗死的發(fā)病日期為第0日，以感染的發(fā)病日期為感染日期。腦梗死發(fā)病的前1 d感染起病，記錄為腦梗死前1 d感染；腦梗死發(fā)病的前2 d感染起病，記錄為腦梗死前2 d感染；以此類推。

1.4 研究內(nèi)容 一般情況包括性別、年齡、腦梗死發(fā)病的日期，既往危險因素包括高血壓、糖尿病、冠心病、TIA史、高脂血癥、吸煙、飲酒、腦卒中家族史。急性腦梗死組記錄前4周內(nèi)的感染史，并根據(jù)感染情況做出臨床診斷。高血壓組也記錄前4周內(nèi)感染情況。吸煙指平均每日吸1支或1支以上，持續(xù)3個月以上。飲酒指平均每周至少1次，白酒每次至少50 ml以上，時間3個月以上。高血壓診斷依據(jù)《2004年中國高血壓防治指南》標準[4]。冠心病為臨床診斷，主要依據(jù)癥狀、心電圖、冠狀動脈CT或介入性冠狀動脈造影進行診斷。高脂血癥診斷依據(jù)《中華心血管病雜志》編輯委員會血脂異常防治對策專題組制定的標準[5]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。組間比較采用兩獨立樣本t檢驗和χ2檢驗，所有分析均計算優(yōu)勢比(OR值)和95%CI。對期前感染和除高血壓之外的危險因素進行腦梗死發(fā)病的非條件Logistic回歸分析，賦值方法：有或患病為1，無或未患病為0。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 腦梗死組和高血壓組間卒中危險因素比較 腦梗死組男性患者多，年齡大，合并其他危險因素(高脂血癥、糖尿病、吸煙、腦卒中或心梗家族史、TIA史)多，與高血壓組相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而飲酒、合并冠心病的發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。腦梗死組發(fā)病前1～28 d感染的患者比例高于高血壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001，見表1)。

2.2 發(fā)病前有無感染的腦梗死患者基本情況及危險因素比較 與發(fā)病前無感染的腦梗死患者相比，發(fā)病前有感染的腦梗死患者年齡、糖尿病、腦卒中或心梗家族史、合并冠心病、TIA史差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 腦梗死組與高血壓組的基本情況及腦梗死危險因素比較

Table1 Comparison of baseline characteristics and risk factors between cerebral infarction group and hypertension group

腦梗死組(n=2253)高血壓組(n=4348)檢驗統(tǒng)計量值P值男〔n(%)〕1347(598)1711(394)249243 <0001年齡(歲)65±1357±1522884?<0001高血壓〔n(%)〕1391(617)4348(1000)1910046 <0001高脂血癥〔n(%)〕1106(491)1798(414)36062 <0001糖尿病〔n(%)〕690(306)1213(279)5382 0043吸煙〔n(%)〕471(209)786(181)7700 0016腦卒中或心梗家族史〔n(%)〕272(121)380 (87)15522 0003冠心病〔n(%)〕403(179)759(175)0190 0795短暫性腦缺血發(fā)作史〔n(%)〕751(333)1182(272)27091 <0001飲酒〔n(%)〕249(111)471(108)0073 0918發(fā)病前1～28d感染〔n(%)〕441(196)437(101)116713 0000

注：*為t值，余檢驗統(tǒng)計量值為χ2值

表2 發(fā)病前有無感染的腦梗死患者基本情況及腦梗死危險因素比較

Table2 Comparison of baseline characteristics and risk factors between cerebral infarction group with preceding infection and without preceding infection

腦梗死感染組(n=441)腦梗死無感染組(n=1812)檢驗統(tǒng)計量值P值男〔n(%)〕264(599)1083(598)3643 0164年齡(歲)67±1365±123479?<0001高血壓〔n(%)〕277(628)1114(615)0267 0716高脂血癥〔n(%)〕232(526)874(482)2715 0203糖尿病〔n(%)〕159(361)531(293)7606 0014吸煙〔n(%)〕91(206)380(210)0024 0964腦卒中或心梗家族史〔n(%)〕72(163)200(110)9347 0007冠心病〔n(%)〕102(231)301(166)10258 0005短暫性腦缺血發(fā)作史〔n(%)〕191(433)560(309)24563 <0001飲酒〔n(%)〕50(113)199(110)0046 0934

注：*為t值，余檢驗統(tǒng)計量值為χ2值

2.3 兩組卒中危險因素的Logistic回歸分析 將腦梗死和高血壓兩組的所有的6 601例患者合并在一起，將期前感染與除高血壓之外的危險因素進行腦梗死發(fā)病的非條件Logistic回歸分析。結果顯示，TIA史、近期感染、冠心病、糖尿病、卒中或心梗家族史是急性腦梗死的獨立危險因素，見表3。若將7 d內(nèi)的期前感染與上述其他因素一起做條件Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，7 d內(nèi)的期前感染OR值為6.589，95%CI為(3.754，24.257)。

表3 兩組患者卒中危險因素的非條件Logistic回歸分析

Table3 Logistic regression analysis of risk factors in all patients with cerebral infection or hypertention

β值SEWaldχ2值OR值95%CIP值高脂血癥0658083613591023(0568，1351)0297糖尿病2616030262291917(1259，3294)0027吸煙0908083616340879(0597，1571)0198腦卒中或心梗家族史0968093511641329(1032，3153)0042冠心病12360182114532312(1357，5421)0009短暫性腦缺血發(fā)作史19460331212872941(1698，9356)0004飲酒0759088109841039(0781，2397)0312發(fā)病前1～28d感染23540227163582735(1611，5423)0004常數(shù)598813253629800010000

2.4 期前感染與腦梗死發(fā)病的時間關系 將感染至腦梗死的時間分為 1～3 d、4～7 d、8～14 d及15～28 d 4個時段進一步分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死組期前3 d內(nèi)、4～7 d內(nèi)感染率分別為10.8%、2.5%，高于高血壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01，見表4)。腦梗死組病前7 d內(nèi)感染例數(shù)占病前28 d內(nèi)感染例數(shù)的67.8%(299/441)，病前3 d內(nèi)感染例數(shù)占病前7 d內(nèi)感染例數(shù)的81.3%(243/299)；而高血壓組上述兩值分別為26.1%(114/437)和44.7%(51/114)；兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為153.308和53.707，OR值分別為2.599和1.817，P<0.001)。腦梗死組期前7 d內(nèi)感染率為13.3%(299/2 253)，高于高血壓組的2.6%(114/4 348)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=304.496，P<0.001)。

表4 腦梗死組與高血壓組兩組的發(fā)病前感染時段比較〔n(%)〕

Table4 Comparison of onset time of preceding infection between cerebral infarction group and hypertensive group

組別例數(shù)發(fā)病前1～3d感染發(fā)病前4～7d感染發(fā)病前8～14d感染發(fā)病前15～28d感染腦梗死組2253243(108)56(25) 54(24) 88(39) 高血壓組4348 51(12) 63(14)121(28)202(46)OR值 9195171508610841χ2值322239900908571934P值<0001000804360316

2.5 感染部位、病原微生物與腦梗死發(fā)病的關系 腦梗死組與高血壓組期前28 d內(nèi)依照感染的部位進行對比分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死組發(fā)病前呼吸道感染、胃腸道感染或牙齦感染與高血壓組差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01，見表5)。依照感染的病原微生物進行對比發(fā)現(xiàn)，腦梗死組發(fā)病前細菌感染、病毒感染與高血壓組差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01，見表6)。

表5 腦梗死組與高血壓組的發(fā)病前感染部位比較〔n(%)〕

Table5 Comparison of location of preceding infection between cerebral infarction group and hypertensive group

組別例數(shù)呼吸道胃腸道泌尿道牙齦其他腦梗死組2253233(103)98(43)30(13)64(28)16(07)高血壓組4348251(58)71(16)39(09)59(14)17(04)OR值 1791 26641485 2093 1816χ2值 45959 43909 2710178653039P值<0001<00010204 0003 0153

表6 腦梗死組與高血壓組的發(fā)病前感染病原微生物比較〔n(%)〕

Table6 Comparison of pathogenic microorganism of preceding infection between cerebral infarction group and hypertensive group

組別例數(shù)發(fā)病前細菌感染發(fā)病前病毒感染發(fā)病前混合感染或不易區(qū)分、原因不明腦梗死組2253220(98)95(42)126(56)高血壓組4348218(50)94(22)125(29)OR值 1948 1950 1945χ2值 54070 22527 29964 P值<0001<0001<0001

3 討論

急性腦梗死有多重危險因素，例如高血壓、冠心病、TIA史、糖尿病等。但這些危險因素都是長期存在，并處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。然而腦梗死發(fā)病卻絕大多數(shù)是突然的，而且與患者存在的腦梗死危險因素的程度及時程長短無關。因此，急性腦梗死發(fā)病可能存在其他觸發(fā)因素。

在急診的臨床工作中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)急性腦梗死的患者發(fā)病前有感染發(fā)生。國外兩個研究資料顯示腦梗死患者病前4周內(nèi)的感染率為35.2%[6]、24.4%[1]，均高于高血壓組。杜秦川等[7]報道，病前4周內(nèi)的感染率為16.2%,劉芳齡等[8]在總結118例腦血管病尸檢的臨床與病理資料時發(fā)現(xiàn)起病前1周有感染者占19.67%。

在急診收治的急性腦梗死患者中，探討期前感染與腦梗死發(fā)病的報道，特別是大樣本量的報道尚未見到。本研究發(fā)現(xiàn)，急診首次急性腦梗死患者發(fā)病前4周的感染發(fā)生率為19.6%，而且感染主要發(fā)生在病前1周內(nèi)。病前1周內(nèi)感染率為13.3%，占4周內(nèi)感染患者的67.8%。大部分患者在急診時還存有感染的癥狀和體征，這支持了感染和急性腦梗死的關系。感染發(fā)生在發(fā)病前、發(fā)病時，表明感染仍在發(fā)揮著誘發(fā)和加重的作用。提示感染，特別是感染早期使急性腦梗死的發(fā)病危險臨時性地增加，感染可能是部分急性腦梗死發(fā)病的誘發(fā)因素，即“扳機”。

感染如何啟動急性腦梗死的機制目前尚不清楚，但感染誘發(fā)凝血和血栓形成是肯定的。感染和炎性可引起全身許多方面的反應，包括血小板聚集、凝血和纖溶、血管內(nèi)皮功能、血管平滑肌細胞的痙攣、粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性及破裂傾向、脂質(zhì)代謝等[9-10]。近年研究顯示[10-12]：(1)感染使血漿腫瘤壞死因子、白介素1、白介素8、纖維蛋白原、D-二聚體等前凝血因子增加，凝血活性上調(diào)，從而激發(fā)起血栓形成的傾向。(2)感染還直接損傷內(nèi)皮細胞，造成由內(nèi)皮細胞分泌的纖溶酶原激活物、活性蛋白等內(nèi)源性溶栓因子活性降低，纖溶酶原激活物抑制物活性增強。(3)感染可導致血清清蛋白濃度降低，白細胞數(shù)目增加并釋放炎性因子。(4)感染可促使動脈粥樣硬化斑塊破裂，血液中有形成分增加。(5)感染后血液炎性細胞活素增加，可明顯抑制一氧化氮、前列腺素等舒血管因子的活性。(6)期前感染的急性腦梗死患者血中的循環(huán)免疫復合物升高，感染性抗原誘導產(chǎn)生的抗體，特別是自身抗體及其形成的復合物在急性腦梗死的發(fā)病中也起著相當?shù)淖饔谩Ｋ?，感染早期機體處于凝血活躍狀態(tài)，容易在動脈粥樣硬化或內(nèi)皮細胞損傷的部位形成血栓，從而啟動急性腦梗死的病理鏈。缺血性卒中、感染、促凝血三者存在有內(nèi)在的聯(lián)系，但其具體機制還沒被完全揭示出來。

確認感染是急性腦梗死的誘發(fā)因素具有十分重要的臨床意義，以往針對住院急性腦梗死患者的國內(nèi)外研究[1，6-10]，以及本研究針對急診收治的急性腦梗死患者的研究均揭示急性腦梗死患者的期前感染率高于非急性腦梗死組患者，特別是期前一周感染的患者比例更高。另外，部分研究還同時發(fā)現(xiàn)期前感染后發(fā)生急性腦梗死的患者同時具有更多、更強的啟動凝血、血小板聚集、斑塊破裂的證據(jù)[1，6，12]，這些證據(jù)在相當程度上表明感染是急性腦梗死的重要原因之一。從急性腦梗死發(fā)病的時序上講，感染是重要的誘因；從臨床實踐上講，對于有卒中危險因素的患者，特別是高?；颊撸皶r、積極地控制感染，遏制和減輕全身炎性反應和損傷，對有效降低急性腦梗死的發(fā)病率，推遲發(fā)病，削弱發(fā)病的程度或減少梗死的范圍有著積極的臨床意義。因此對于有卒中危險因素的患者，除了對傳統(tǒng)危險因素進行防治外，還應將感染作為急性腦梗死的一種可治療、可預防的因素而納入到腦梗死預防中去。同時也提醒包括急診科醫(yī)生在內(nèi)的相關專業(yè)醫(yī)生，對卒中高?；颊?，應積極控制存在的感染。

本組資料還提示急性腦梗死患者期前感染以呼吸道、消化道和牙齦感染多見，且以細菌性感染為主，與文獻報道一致[3，10]。本研究還表明期前感染中，呼吸道、消化道和牙齦感染無論是病毒感染還是細菌感染均增加急性腦梗死的危險性。

在選取高血壓組方面，本研究選取了同時期來急診就診的高血壓患者。由于急性腦梗死患者和高血壓急診患者來自于同一醫(yī)療機構，其患者選擇偏移大大減少；急性腦梗死就診與高血壓急診就診均具備緊急就診的特性，癥狀上有相似之處，臨床上也常作為相互的鑒別診斷，具備臨床上相當?shù)南嗨菩?；高血壓本身已?jīng)被公認為急性腦梗死的危險因素，而且是相對來說與急性感染關系較少的的因素；用高血壓患者作對照，有可能使兩組的區(qū)別顯示出來。TIA、冠心病則與急性腦梗死發(fā)病更為密切[12]；而糖尿病既有易發(fā)感染的傾向，又是急性腦梗死的危險因素；故TIA、冠心病和糖尿病患者作為高血壓組，混淆、同質(zhì)的因素過多，相對來說不易使兩組顯示出區(qū)別來。高脂血癥雖也與感染關系相對較少，但其一般不去急診就診，失去了急診就診的緊急就診特性，可比性較差。

綜上所述，本研究表明在急診的急性腦梗死患者中，發(fā)病前1周的感染發(fā)生率高于急診高血壓患者，特別是發(fā)病前3 d內(nèi)，主要是呼吸道、消化道感染，提示感染是急性腦梗死的誘因。對合并卒中危險因素的患者，特別是高?；颊邞e極預防和控制感染。

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