狄子暉，姚昕璐，付 英，王培福，李繼來(lái)，杜繼臣

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種自身免疫性疾病，迄今其病因及發(fā)病機(jī)制仍不詳[1]，對(duì)于MS患者急性發(fā)作循證醫(yī)學(xué)A級(jí)推薦早期、大量、短程糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)脈沖式治療，由于全身用藥量較大，血藥濃度低，而部分患者對(duì)激素不敏感，用藥時(shí)間可能相應(yīng)延長(zhǎng)，從而增加副作用的發(fā)生率，骨質(zhì)疏松是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素常見的不良反應(yīng)[2]，而MS患者的骨質(zhì)流失可能由其他因素引起，如活動(dòng)能力減低、維生素D的缺乏、日照時(shí)間減少等[3-4]。本研究的目的即為評(píng)價(jià)MS患者與年齡-性別配比均衡健康者的骨密度(bone mineral density，BMD)水平差異，以明確MS患者骨質(zhì)流失的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008—2010年于航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院，經(jīng)過臨床及影像學(xué)確診的MS患者，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣方法抽取年齡為20～65歲的長(zhǎng)期隨訪患者65人，其中男16人，女49人?；颊叩馁Y料來(lái)源于病例和隨訪記錄，激素的應(yīng)用按累計(jì)劑量計(jì)算(均等價(jià)換算為甲強(qiáng)龍劑量)，病例組常規(guī)補(bǔ)充維生素D(200 U/d)和碳酸鈣(500 mg/d)。對(duì)照組人群來(lái)源于同期我院體檢中心的健康體檢人群，篩選了年齡-性別配比均衡的志愿者328人。所有的參與者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 BMD的測(cè)量 采用Kurtzke的EDSS評(píng)分系統(tǒng)[5]評(píng)價(jià)病例組殘疾狀況。采用雙能X線骨密度儀(美國(guó)LUNAR公司生產(chǎn)的Expert-XL型)測(cè)量腰椎(L2-L4)、股骨頸、全髖部的BMD，測(cè)定結(jié)果以(g/cm2)表示。通過與數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)儲(chǔ)存的標(biāo)準(zhǔn)BMD峰值數(shù)據(jù)比較得出Z值。

1.2.2 生化指標(biāo)測(cè)量 留取空腹血樣，保存于-20 ℃冰箱。利用Hitachi 902生化分析儀，檢驗(yàn)血清標(biāo)本，參考值為血清鈣8.6～10.3 mg/dl、磷2.6～4.5 mg/dl。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定外周血25-羥維生素D〔25-(OH)D〕 水平，試劑盒購(gòu)于英國(guó)IDS ltd.25-Hydroxy Vitamin D Kit，參考值為23.1～113.0 nmol/L。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、絕經(jīng)年齡上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MS患者在規(guī)律補(bǔ)充維生素D 200 U/d的前提下血25-(OH)D仍低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組BMD水平間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 兩組人口學(xué)特征、生化指標(biāo)及BMD比較

注：*絕經(jīng)例數(shù)病例組為7例，對(duì)照組為30例；BMI=體質(zhì)指數(shù)，25-(OH)D=25-羥維生素D，BMD=骨密度；-為無(wú)

2.2 不同性別病例組與對(duì)照組BMD比較 將病例組與對(duì)照組按男性與女性分別比較顯示，無(wú)論男性女性，兩組腰椎(L2-L4)、股骨頸、全髖部BMD間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 病例組不同分型比較 病例組分為復(fù)發(fā)緩解型(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)和繼發(fā)進(jìn)展型(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)。RRMS與SPMS兩組在腰椎(L2-L4) 、股骨頸、全髖部BMD上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在激素的累計(jì)劑量以及EDSS評(píng)分上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4 相關(guān)性分析 腰椎BMD(r=-0.45,P=0.038)、股骨頸的BMD (r=-0.16,P=0.017)與MS病程呈負(fù)相關(guān)。類固醇激素累計(jì)劑量與MS病程呈正相關(guān)(r=0.25,P=0.036)。25-(OH)D水平與腰椎BMD存在正相關(guān)(r=0.29,P=0.025)，而與股骨頸BMD以及全髖部BMD并無(wú)明確相關(guān)性。EDSS評(píng)分與BMD水平呈負(fù)相關(guān)(r腰椎=-0.17,P=0.012；r股骨頸=-0.24,P=0.001；r全髖部=-0.31,P=0.015)。類固醇激素累計(jì)使用劑量?jī)H與股骨頸BMD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.30,P=0.005)。

表2 不同性別病例組與對(duì)照組BMD比較

表3 RRMS與SPMS兩組之間人口學(xué)特征、生化指標(biāo)及BMD的比較

注：RRMS=復(fù)發(fā)緩解型，SPMS=繼發(fā)進(jìn)展型

3 討論

糖皮質(zhì)激素具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、保護(hù)血腦屏障等作用而被廣泛用于MS的治療，是長(zhǎng)期以來(lái)臨床治療MS的主要用藥[2]，而骨質(zhì)疏松、無(wú)菌性股骨頭壞死是其主要的不良反應(yīng)之一[6]。有研究表明，糖皮質(zhì)激素引起骨代謝異常的主要途徑是抑制骨形成、增加骨吸收，尤其是長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)[7]。本研究結(jié)果顯示男性與女性MS患者BMD水平均低于對(duì)照組，同既往研究結(jié)果一致[8]。SPMS患者BMD水平低于RRMS患者，然而差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)行性加重的患者較復(fù)發(fā)緩解的患者神經(jīng)功能損傷逐漸加重，激素使用劑量隨之增加，因此可以解釋SPMS患者BMD水平與病程呈負(fù)相關(guān)[9]。

本研究結(jié)果顯示MS患者EDSS評(píng)分與腰椎、股骨頸以及全髖部BMD呈負(fù)相關(guān)，其潛在機(jī)制為MS患者因?yàn)槌霈F(xiàn)肢體癱瘓，活動(dòng)能力的喪失致使骨質(zhì)流失加速。有研究提出運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉收縮是維持骨骼結(jié)構(gòu)的主要因素，BMD與肌肉運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和頻率有關(guān)[10]。正常人體骨骼所受到的負(fù)荷(應(yīng)力)主要包括體質(zhì)量和肌力，動(dòng)態(tài)負(fù)荷的成骨能力大于靜態(tài)負(fù)荷，張國(guó)海[11]對(duì)171名在校大學(xué)生的研究表明，肌力指標(biāo)與BMD值有顯著正相關(guān)，因而運(yùn)動(dòng)對(duì)BMD有積極作用。

本研究結(jié)果亦顯示MS患者在規(guī)律補(bǔ)充維生素D 200 U/d的前提下血25-(OH)D水平仍低于對(duì)照組。既往研究結(jié)果指出人體維生素D僅有小部分來(lái)源于食物(<10%)，體內(nèi)所需的90%的維生素D來(lái)源于日光中紫外線照射皮膚產(chǎn)生[12]，因此MS患者可能因?yàn)樯窠?jīng)功能缺損的發(fā)生，導(dǎo)致室外活動(dòng)的減少，進(jìn)而影響生成。25-(OH)D水平同腰椎BMD存在正相關(guān)，而與股骨頸BMD以及全髖部BMD并無(wú)明確相關(guān)性。25-(OH)D濃度與BMD之間關(guān)系報(bào)道不一。有研究表明在老年人中低25-(OH)D濃度與骨丟失速率有關(guān)，與BMD呈正相關(guān)[13]。但有些研究結(jié)果顯示其與BMD無(wú)明確相關(guān)性。分析原因可能因?yàn)?，25二羥基維生素D3〔1,25-(OH)2D3〕為活性形式，而25-(OH)D作為中間體并不能很好地反映其對(duì)BMD的影響[14]。

總之，本研究結(jié)果支持并充實(shí)了既往研究，運(yùn)動(dòng)能力下降及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用都會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，在康復(fù)過程中加強(qiáng)鍛煉，可能改善脊柱以及股骨近端的BMD水平。此外，對(duì)于MS患者隨訪過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)25-(OH)D和血清鈣水平，給予適當(dāng)補(bǔ)充，可以預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。本研究還存在一定的局限性，對(duì)于影響骨質(zhì)疏松的多種因素并沒有一一探討，有待于進(jìn)一步研究。

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