鄧銀燦 楊惠芳 李秀央

細(xì)菌溶解產(chǎn)物對(duì)預(yù)防COPD急性發(fā)作的臨床價(jià)值
——基于多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析

鄧銀燦 楊惠芳 李秀央

目的評(píng)價(jià)細(xì)菌溶解產(chǎn)物減少慢性阻塞性肺疾病（COPD）的急性發(fā)作及其應(yīng)用的臨床價(jià)值。方法檢索Cochrane、MEDLINE、EMBASE、CNKI、CBM，納入細(xì)菌溶解產(chǎn)物用于預(yù)防COPD急性發(fā)作的隨機(jī)對(duì)照研究。評(píng)價(jià)對(duì)照試驗(yàn)的方法學(xué)，提取試驗(yàn)的相關(guān)指標(biāo)，對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果納入16個(gè)研究，共1 746例穩(wěn)定期COPD患者，結(jié)果顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物相較于安慰劑組，可明顯減少患者的年平均急性感染次數(shù) [SMD=-0.93，95%CI（-1.26～-0.60），P＜0.01]，急性感染的持續(xù)時(shí)間[SMD=-1.38,95%CI（-1.6～-1.11），P＜0.01]，平均住院時(shí)間 [SMD=-9.01，95%CI（-10.24～-7.78），P＜0.01]，抗生素應(yīng)用時(shí)間[SMD=-1.07，95%CI（-1.32～-0.82），P＜0.01]，提高患者的T淋巴細(xì)胞水平 [SMD=1.38，95%CI（0.64～2.13），P＜0.01]、IgG [SMD=1.46，95%CI（1.18～1.59），P=0.02]、IgM[SMD=0.26，95%CI（0.18～0.41），P=0.01]及6min步行距離 [SMD=58.7，95%CI（33.5～84.1），P＜0.01]。然而，細(xì)菌溶解產(chǎn)物對(duì)肺功能指標(biāo)并無(wú)影響。結(jié)論細(xì)菌溶解產(chǎn)物對(duì)COPD的急性發(fā)作的臨床價(jià)值在于減少感染次數(shù)，其對(duì)COPD的肺功能并無(wú)改善。

細(xì)菌溶解產(chǎn)物 慢性阻塞性肺疾病 急性發(fā)作

近年來(lái)慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的發(fā)病率逐年上升，有針對(duì)我國(guó)7個(gè)城市20萬(wàn)人進(jìn)行流行病學(xué)研究顯示，COPD的患病率≥60歲者為8.2%，≥65歲者為9.4%，≥70歲者為11.4%。目前COPD已成為我國(guó)第四大死亡原因[1]。此外，COPD反復(fù)發(fā)作可引起肺臟反復(fù)性的炎癥，最終使得肺功能下降，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。急性發(fā)作的COPD用藥種類繁多，金額較大，在目前我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)中排第6，給社會(huì)及個(gè)人增加了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。預(yù)防COPD的急性發(fā)作對(duì)患者的肺功能保護(hù)及降低疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可能具有較好的價(jià)值。本文研究COPD急性發(fā)作中產(chǎn)生的較為廣泛的細(xì)菌溶解產(chǎn)物進(jìn)行薈萃分析，探討其在減少COPD發(fā)作及對(duì)于患者肺功能的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）40～70歲的穩(wěn)定期COPD患者，男女不限，國(guó)內(nèi)研究的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)需參照慢性阻塞性肺病全球防治倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease，GOLD）[3]；（2）研究必須為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組須為空白組或安慰劑治療；（3）治療組的使用藥物須為細(xì)菌溶解產(chǎn)物，如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、臭鼻克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、卡他奈瑟菌、卡介菌、草分枝桿菌等的溶解產(chǎn)物；（4）研究質(zhì)量評(píng)分高于1分；（5）治療組病例數(shù)須＞30例；（6）兩組隨訪＞6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非隨機(jī)對(duì)照研究，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，綜述；（2）對(duì)照組采用了除細(xì)菌溶解產(chǎn)物以外的治療措施；（3）細(xì)菌溶解產(chǎn)物過(guò)敏或禁忌；（4）COPD急性發(fā)作患者或較為嚴(yán)重，預(yù)計(jì)生命周期＜2年；（5）患者納入研究前的1個(gè)月曾大劑量使用激素、其他免疫調(diào)節(jié)劑或有提高免疫功能的保健品等。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 采用前瞻性、安慰劑、隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial,RCT）。開(kāi)放性或盲法研究均可。檢索策略：檢索時(shí)間限制在1995-01—2010-12。

1.2.2 檢索方法 （1）英文檢索：檢索的外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：Cochrane、MEDLINE、EMBASE，檢索詞包括“Bacterial lysates”、“COPD”、“acute exacerbation”，檢索方法采用MeSH主題詞檢索、自由詞檢索以及布爾邏輯運(yùn)算連接詞結(jié)合的方式。（2）中文檢索：中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：CNKI、CBM，檢索詞包括“細(xì)菌溶解產(chǎn)物”、“慢性阻塞性肺疾病”、“急性發(fā)作”。

1.2.3 治療方案 COPD治療組均處于穩(wěn)定期開(kāi)始使用細(xì)菌溶解產(chǎn)物（如烏體林斯1.72μg/次，每周3次，或卡介菌0.5ml/次，2次/周，或泛福舒7mg/次，1次/d，連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月以上）。對(duì)照組則服用安慰劑或不服用任何免疫類藥物。急性發(fā)作期兩組COPD患者均采用擴(kuò)張氣管、抗感染、鎮(zhèn)咳、祛痰治療，藥物選擇均為臨床常用藥物、常規(guī)劑量，兩組急性期發(fā)作采用的藥物均一致。

1.2.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 兩組隨訪6個(gè)月時(shí)評(píng)價(jià)指標(biāo)包括年急性發(fā)作人數(shù)，平均急性發(fā)作次數(shù)，感染持續(xù)天數(shù)，平均住院時(shí)間，抗生素應(yīng)用時(shí)間。同時(shí)檢測(cè)兩組患者的T淋巴細(xì)胞水平，包括CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+水平，血清抗體水平包括IgA、IgG、IgM水平。此外，肺功能指標(biāo)包括治療前后的第1秒用力呼氣容積（FEV1），用力肺活量（FVC），圣喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分，6min步行距離。安全性指標(biāo)包括肝腎功能、皮膚刺激、過(guò)敏反應(yīng)、心血管不良影響等。

1.2.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量參照J(rèn)adad評(píng)分[4]。根據(jù)4個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)：（1）隨機(jī)方法是否采用隨機(jī)數(shù)列表法分配，（2）是否采用中心藥房分配隱藏方案，（3）評(píng)價(jià)療效是否采用盲法評(píng)價(jià)，基線狀況是否一致，（4）是否報(bào)道了退出及失訪病例。其中0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。高質(zhì)量研究＞40%時(shí)，則評(píng)價(jià)具有臨床意義。對(duì)采用退出失訪的病例進(jìn)行分析，若失訪人數(shù)＞20%，則采用意向性ITT分析。藥物的不良事件則采用全分析集。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料應(yīng)用??及其95%CI表示，計(jì)數(shù)資料則采用優(yōu)勢(shì)比（odds rate）及其95%CI表示。采用RevMan 5.0行薈萃分析，Q檢驗(yàn)研究數(shù)據(jù)的異質(zhì)性采用當(dāng)P＞0.05，Ⅰ2＜50%時(shí)應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，當(dāng)P＜0.05，Ⅰ2＞50%時(shí)為存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。偏倚性采用漏斗圖分析，對(duì)高質(zhì)量研究采用敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 質(zhì)量評(píng)價(jià) 最終納入16個(gè)RCT[5-20]，高質(zhì)量研究占37.5%（6/16），低質(zhì)量研究63.5%（10/16）。研究納入患者1 746例，均為女性，年齡49～68歲，體重48～75kg。研究的方法學(xué)特征及用藥劑量見(jiàn)表1。

2.2 年平均急性發(fā)作次數(shù) 對(duì)15個(gè)RCT合并分析，Q檢驗(yàn)顯示，15個(gè)研究具有異質(zhì)（P＜0.05，Ⅰ2=88%）,合并結(jié)果為[SMD=-0.93，95%CI（-1.26～-0.60），P＜0.01]，即細(xì)菌溶解產(chǎn)物的應(yīng)用，相對(duì)于對(duì)照組，可減少COPD感染機(jī)會(huì)（圖1）。

2.3 急性感染持續(xù)時(shí)間 對(duì)7個(gè)RCT分析，結(jié)果顯示數(shù)據(jù)亦具有異質(zhì)性（P＜0.01，Ⅰ2=65%），細(xì)菌溶解產(chǎn)物可減少COPD患者急性發(fā)作時(shí)間 [SMD=-1.38，95%CI（-1.6～-1.11），P＜0.01，（圖2）]。

2.4 平均住院時(shí)間 對(duì)6個(gè)RCT合并分析，結(jié)果顯示具有異質(zhì)性（P＞0.05，Ⅰ2=0%），隨機(jī)模型合并分析顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物能夠減少患者的住院時(shí)間[SMD=-9.01，95%CI（-10.24～-7.78），P＜0.01，（圖3）]。

2.5 抗生素應(yīng)用時(shí)間 對(duì)5個(gè)RCT合并分析，具有異質(zhì)性（P=0.09，Ⅰ2=50%），隨機(jī)模型合并分析顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物能夠減少患者的抗生素使用天數(shù)[SMD=-1.07，95%CI（-1.32～-0.82），P＜0.01，（圖4）]。

2.6 肺功能指標(biāo) 3項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，合并顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物對(duì)FEV1[SMD=0.2，95%CI（-0.12～0.32），P=

0.4]、FVC[SMD=0.05，95%CI（-0.01～0.07），P=0.6]的影響相比于安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 年平均感染次數(shù)的薈萃分析

圖2 急性感染持續(xù)時(shí)間的薈萃分析

圖3 平均住院時(shí)間的薈萃分析

圖4 抗生素應(yīng)用時(shí)間的薈萃分析

2.7 免疫功能指標(biāo) （1）體液免疫：IgA水平納入7個(gè)RCT，合并結(jié)果顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物對(duì)IgA水平無(wú)影響[SMD=0.06，95%CI（-0.02～0.12），P=0.51]。IgM水平指標(biāo)合并結(jié)果為[SMD=0.26，95%CI（0.18～0.41），P=0.01]；IgG水平指標(biāo)合并結(jié)果為[SMD=1.46，95%CI（1.18～1.59），P= 0.02]（表2）。（2）細(xì)胞免疫：CD3+水平合并結(jié)果為[SMD= 1.15，95%CI=（0.78～1.32），P＜0.01]。CD4+水平合并結(jié)果為[SMD=1.38，95%CI（0.64～2.13），P＜0.01]，CD4+/CD8+水平合并結(jié)果為 [SMD=0.79，95%CI=（0.43～1.14），P＜0.01]，即細(xì)菌溶解產(chǎn)物能夠提高CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平（表3）。

2.8 6min步行距離 4個(gè)RCT具有異質(zhì)性（P＜0.01，Ⅰ2＜50%）,合并結(jié)果為[SMD=58.7，95%CI（33.5～84.1）, P＜0.01]。即細(xì)菌溶解產(chǎn)物可提高COPD患者的運(yùn)動(dòng)能力（表3）。

表2 肺功能指標(biāo)、體液免疫指標(biāo)的薈萃分析

2.9 發(fā)表偏倚估計(jì)及敏感性分析 （1）發(fā)表偏倚估計(jì)：對(duì)年平均發(fā)作次數(shù)及感染持續(xù)時(shí)間的計(jì)量指標(biāo)，采用“漏斗圖”分析，結(jié)果顯示，圖形基本呈下寬上窄、左右基本對(duì)稱的倒漏斗形,無(wú)缺省，亦無(wú)RCT遺漏到漏斗外部，因此該研究結(jié)果可靠，陰性結(jié)果未發(fā)表的可能性小。（2）敏感性分析：僅納入采用盲法評(píng)價(jià)療效的研究作進(jìn)一步分析，感染次數(shù)合并結(jié)果為 [SMD=-0.91，95%CI（-1.21～-0.63），P＜0.01]，與原結(jié)果相似，因此該結(jié)論穩(wěn)定、可靠（圖5、6）。

表3 T細(xì)胞指標(biāo)、6min步行距離指標(biāo)的薈萃分析

圖5 發(fā)作次數(shù)的偏倚性分析

圖6 持續(xù)時(shí)間的偏倚性分析

3 討論

目前在國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用較為廣泛并有研究證實(shí)對(duì)AECOPD預(yù)防臨床有效的細(xì)菌溶解產(chǎn)物主要包括泛福舒（OM，85）、卡介菌、母牛分支桿菌（微卡）及草分枝桿菌F.U.36（烏體林斯）。OM.85為8種常見(jiàn)的導(dǎo)致呼吸道感染的細(xì)菌（即流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、鼻臭克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、草綠色鏈球菌和卡他莫拉菌）的溶解產(chǎn)物。

現(xiàn)有研究顯示COPD急性發(fā)作細(xì)菌感染發(fā)生率占COPD急性發(fā)作80%以上，且COPD患者的呼吸道黏膜因?yàn)殚L(zhǎng)期炎癥，其黏膜的免疫能力下降非常明顯。因此采用細(xì)菌溶解產(chǎn)物預(yù)防AECOPD的理論基礎(chǔ)是促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生呼吸道易感菌的特異性免疫，活化的免疫活性細(xì)胞經(jīng)血液及淋巴循環(huán)將抗原信息傳遞給呼吸道黏膜下的相關(guān)淋巴組織，激活該處的免疫活性細(xì)胞，增強(qiáng)了呼吸道局部的免疫功能。另外細(xì)菌溶解產(chǎn)物促進(jìn)黏膜下吞噬細(xì)胞吞噬作用加強(qiáng)，增加黏膜的特性IgG、IgM抗體，形成對(duì)呼吸道易感細(xì)菌的T細(xì)胞記憶細(xì)胞，建立起對(duì)易感菌的特異性免疫，增強(qiáng)COPD的呼吸道黏膜的免疫屏障，從而減少COPD的急性發(fā)作[21]。Soler等[17]于2007年開(kāi)展了一項(xiàng)研究質(zhì)量較高的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入381例COPD患者，隨訪6個(gè)月，結(jié)果顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物顯著減少住院時(shí)間55%，死亡人數(shù)亦明顯低于安慰劑組，然其對(duì)至少一次COPD加重指標(biāo)與安慰劑無(wú)明顯差異。

本研究證實(shí)了細(xì)菌溶解產(chǎn)物，可減少COPD的急性發(fā)作次數(shù)，發(fā)作的持續(xù)時(shí)間，住院時(shí)間，抗生素應(yīng)用時(shí)間，能夠特異性的激活患者的T細(xì)胞免疫，體液免疫，因此具有一定的臨床價(jià)值。但是其對(duì)肺功能的影響相比于安慰劑并無(wú)差異，并無(wú)臨床價(jià)值。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)亦存在一定的缺陷，即完全隨機(jī)的雙盲研究占比過(guò)低，樣本容量偏小，從80%的臨床效果來(lái)估算樣本容量，研究病例數(shù)應(yīng)該超過(guò)80例才具有臨床意義。另外本研究的遺憾在于缺少細(xì)菌溶解產(chǎn)物直接與陽(yáng)性藥物的比較，如與β受體激動(dòng)劑，糖皮質(zhì)激素、氣道擴(kuò)張劑的臨床對(duì)照。并不能判斷其相對(duì)于陽(yáng)性藥物的優(yōu)劣性。另外本研究中納入的RCT隨訪時(shí)間并不完全一致，因此可能存在一定的結(jié)果偏倚性，因此本研究結(jié)果，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。

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Effect of bacterial lysates in prevention of acute exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease:A meta-anal-ysis

Bacterial lysates COPD Acute exacerbation

2012-09-29）

（本文編輯：楊麗）

321100 蘭溪市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科（鄧銀燦、楊惠芳）；浙江大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系（李秀央）

【 Abstract】 ObjectiveTo evaluate the efficacy of bacterial lysates in prevention of acute exacerbation n patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsLiteratures were retrieved from Medline,EMBASE,Cochrane Library, CBM,VIP,CNKI databases by computer and from relevant Chinese medical journals by hand.Trial selection,quality evaluation and information extraction were performed according to including and excluding criteria.Meta-analysis was conducted using RevMan 5.0 software.ResultsSixteen clinical trials and 1 746 patients with stable stage COPD were included for analysis.The results showed that bacterial lysates decreased the frequency of acute exacerbation(SMD=-0.93,95%CI:-1.26～-0.60,P＜0.01), duration of acute episode(SMD=-1.38,95%CI:-1.6～-1.11,P＜0.01),length of hospital stay(SMD=-9.01,95%CI:-10.24～-7.78, P＜0.01)and time of antibiotics administration (SMD=-9.01,95%CI:-10.24～-7.78,P＜0.01).And the bacterial lysates also increased T cell counts(SMD=1.38,95%CI:0.64,2.13,P＜0.01),IgG(SMD=1.46，95%CI:1.18～1.59,P=0.02),IgM levels(SMD=0.26, 95%CI:0.18～0.41,P=0.01)and 6 min walking distance.However,the bacterial lysates had no influence on lung function.ConclusionSystematic review indicates that bacterial lysates can prevent the acute exacerbation of COPD,but cannot improve the lung function.