朱瑾 陳鑫 王海飛 方瑜 余道軍 沈毅

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征病程因素對兒童生長發(fā)育異常程度的影響

朱瑾 陳鑫 王海飛 方瑜 余道軍 沈毅

目的 通過檢測血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3），研究阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）病程因素對兒童生長發(fā)育的影響。方法51例經(jīng)多導睡眠監(jiān)測（PSG）確診為OSAHS的5～12歲且未進入青春發(fā)育期患兒行雙側(cè)扁桃體+腺樣體或單純腺樣體切除術，并在術前、術后3個月、術后6個月3個時點（下稱第1、2、3時點）分別進行IGF-1、IGFBP-3和PSG檢測。72例同年齡段未進入青春發(fā)育期正常兒童設為對照組。51患兒按病程分為病程＜5年組和病程≥5年組，病程＜5年組25例，病程≥5年組26例。不同病程組患兒術前性別、身高體重指數(shù)（BMI）、病情嚴重程度等基本特征分布均衡，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0．05）。結(jié)果51例患兒的IGF-1、IGFBP-3各時點均值分別與正常對照組均值進行比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0．001），患兒術后6個月時，除個別病例外，其余2項指標均在正常值范圍內(nèi)，但總體均值尚未達到正常對照組水平（P＜0．001）。重復測量方差分析顯示不同病程組患兒的IGF-1、IGFBP-3各時點的均值均隨時間改善，且差異有統(tǒng)計學意義（IGF-1：F=341．26，IGFBP-3：F=357．75，均P＜0．001）。同時，不同病程組各時點的IGF-1、IGFBP-3均值組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（IGF-1：F=78．72，IGFBP-3：F=49．32，均P＜0．001），且IGF-1在不同病程組間存在時間和病程的交互作用（F=84．65，P＜0．001）。不同病程組患兒的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、最低動脈血氧飽和度（LaSO2）均值組內(nèi)各時點間比較差異均有統(tǒng)計學意義（AHI：F=99．057，；LaSO2：F=70．742，均P＜0．001）；組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（AHI：F=0．082，P=0．775；LaSO2：F=1．382，P=0．255）。AHI和LaSO2均不存在時間和病程的交互作用。結(jié)論OSAHS對兒童生長發(fā)育有明顯的影響，手術干預后逐步恢復。病程因素與OSAHS對患兒術前生長發(fā)育情況及術后生長發(fā)育恢復方面的影響密切相關。早期干預可減少OSAHS對兒童生長發(fā)育方面的影響。

阻塞性 睡眠呼吸暫停 兒童 病程 生長

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the impact of disease course of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS)on growth and development in children．MethodsFifty-one prepuberty children aged 5～12 were diagnosed as OSAHS by polysomnography(PSG)．The adenotonsillectomy and/or adenoidectomy were performed．Serum levels of insulin-like growth factor-1(IGF-1)and insulin-like growth factor binding protein-3(IGFBP-3)were determined before,3 and 6 months after surgery (T1,T2 and T3)and PSG examinations were also performed at the same time points．Seventy two prepuberty normal children with same ages served as controls．Among 51 OSAHS children the disease course was＜5y in 25 cases(group A)and that was≥5y in 26 cases(group B)．The SPSS 19．0 was used for statistical analysis．ResultsThere were significant differences in serum IGF-1 and IGFBP-3 levels in all time point between OSAHS children and the controls(P＜0．001)．Balance test showed that there were no statistical differences in gender,body mass index(BMI)and disease severity among group A,B and control before surgery(all P＞0．05)．Repetitive measurement and variance analysis showed that there were statistical differences in means of IGF-1,IGFBP-3 at all time points between two groups(IGF-1:F=341．26,P＜0．001;IGFBP-3:F=357．75,P＜0．001)．The in-dexes were improved with the disease courses,and there were statistical differences in serum IGF-1 and IGFBP-3 levels at all time points between two groups(IGF-1:F=78．72,P＜0．001;IGFBP-3:F=49．32,P＜0．001)．IGF-1 had interation effect of disease courses among groups(F=84．65,P＜0．001)．There were significant differences in AHI and LaSO2values at 3 time points in two groups(AHI:F=99．057,P＜0．001；LaSO2:F=70．742,P＜0．001),however there were no statistical difference (AHI:F=0．082 P=0．775;LaSO2:F=1．382,P=0．255)between groups．AHI and LaSO2did not have interation effect of disease courses．Conclusion The disease course of OSAHS can impact the growth and development of children,but it can be improved after surgery．

由腺樣體和（或）扁桃體肥大所引起的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）在兒童中有較高的發(fā)病率，OSAHS除有患兒睡眠時打鼾、張口呼吸、夜驚、憋醒等表現(xiàn)外，其引起的患兒生長發(fā)育遲緩、食欲下降、精神心理異常等并發(fā)癥，也越來越受到關注[1-3]。血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及血清胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）是與生長發(fā)育密切相關的指標，這2項指標能直觀反映24h平均生長激素（GH）分泌水平，因而目前通常通過血清IGF-1及IGFBP-3指標的檢測結(jié)果來判斷生長發(fā)育的狀況[4-5]。本研究的目的即意在通過對不同病程組的OSAHS患兒進行手術前后血清IGF-1及IGFBP-3檢測，并對結(jié)果進行對比分析，從而觀察不同病程患兒手術前后生長發(fā)育指標變化的規(guī)律情況，以期獲取更多關于OSAHS及其并發(fā)癥之間關系的客觀依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究的所有病例為2010年2月至2011年10月在南京醫(yī)科大學附屬杭州醫(yī)院（杭州市第一人民醫(yī)院）耳鼻咽喉科診治的OSAHS患兒。

1.1.1 納入標準 （1）經(jīng)PSG監(jiān)測，符合2007年中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科分會制定的《兒童OSAHS診療指南草案（烏魯木齊）》[6]標準；（2）OSAHS患兒出生、喂養(yǎng)史、生長史均無異常情況；（3）入組OSAHS患兒年齡在5～12歲，初始發(fā)病均在3周歲，患兒尚未進入青春發(fā)育期。生活環(huán)境無顯著不同；（4）所有患兒家屬均自愿參與本研究，同意術后隨診復查，并簽署《“關于兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征研究”課題的知情同意書》；（5）所有OSAHS患兒均行鼻咽部側(cè)位片或鼻咽部CT、纖維鼻咽鏡等專科查體，確定OSAHS由腺樣體增生和（或）扁桃體肥大引起。

1.1.2 排除標準 （1）有口、鼻、咽先天性解剖結(jié)構異常；（2）出生時有新生兒重度窒息、缺血缺氧性腦?。唬?）出生后曾患結(jié)核、病毒性肝炎、腎病綜合征等慢性疾病或重大外傷史；（4）出生后曾有腦癱、癲癇發(fā)作史等；（5）反復發(fā)生上呼吸道感染；（6）父母二系三代家族中有家族性矮小、先天性智力障礙、精神疾病史或其他影響體格發(fā)育的先天性遺傳、代謝性疾病；（7）非腺樣體和（或）扁桃體肥大原因所致表現(xiàn)為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣現(xiàn)象的疾病。

1.2 方法

1.2.1 入組病例 按以上納入及排除標準入組患兒，并將患兒根據(jù)病程長短分為＜5年組和≥5年組，不同病程組性別、術前BMI和病情分布差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。多導睡眠描記圖（PSG）檢測采用北京中美特新醫(yī)療用品有限公司引進的冰島Embla邦德安百Embletta X100型多道睡眠監(jiān)測系統(tǒng)。所有入組OSAHS患兒均于手術前、術后3個月、術后6個月3個時點進行連續(xù)7h以上PSG監(jiān)測，獲相應的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、最低血氧飽和度（LaSO2）等主要指標。術前根據(jù)《兒童OSAHS診療指南草案（烏魯木齊）》標準按輕、中、重度分組。檢測3個時點患兒身高體重指數(shù)（BMI）。另選擇同年齡段未進入青春發(fā)育期正常兒童72例作為對照組，病例組與對照組年齡、性別分布均衡（t=0.521，P= 0.604；χ2=0.052，P=0.819）。

1.2.2 血清IGF-1及IGFBP-3檢測 所有入組患兒分別在術前、術后3個月、術后6個月取靜脈血3ml，分離血清，采用化學發(fā)光酶聯(lián)免疫吸附試驗方法（IMMULITE 2000型全自動化學發(fā)光免疫分析儀），用美國Siemens Healthcare Diagnostics Inc試劑盒按照檢測試劑說明書檢測IGF-1、IGFBP-3。所有血清樣品在一個相同的生物化學研究室檢測。正常參照值范圍為：IGF-1：64～345μg/L；IGFBP-3：1.6～6.5mg/L。

1.2.3 手術治療 對所有入組患兒行雙側(cè)扁桃體+腺樣體或單純腺樣體切除術，且均無手術并發(fā)癥順利出院。

1.2.4 術后隨訪測試 所有入組患兒在術前、術后生活環(huán)境、生活條件等因素均無特別改變，訪期內(nèi)未進入青春發(fā)育期。分別于術后3個月、術后6個月再行PSG和血清IGF-1及IGFBP-3復查檢測。入組并經(jīng)以上研究步驟的OSAHS患兒共70例，其中失訪或隨訪不全的19例，故資料完整者共51例，其中男35例，女16例。病程≥5年組26例，病程＜5年組25例；輕、中、重度OSAHS患兒分別為16例，16例和19例。手術同時切除雙側(cè)扁桃體及腺樣體者42例，單純切除腺樣體者9例。

表1 不同病程組患兒的基本特征

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)性檢驗用Kolmogorov-Smirnov檢驗，用描述各組及各時間點的平均水平和變異，組間均衡性檢驗用t檢驗或χ2檢驗，組間及各時間點的比較采用重復測量的方差分析。

2 結(jié)果

2.1 正常對照組和病例組各時點IGF-1、IGFBP-3比較 3個時點51例患兒血清IGF-1及IGFBP-3均值分別與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜ 0.001）。第3時點時2項指標均值都最接近對照組均值，但差異仍有統(tǒng)計學意義（見表2）。

表2 病例組和對照組各時點IGF-I、IGFBP-3比較

2.2 不同病程組各時點IGF-1、IGFBP-3的比較 病程＜5年和≥5年兩組均在3個時點進行IGF-1、IGFBP-3檢測，測得IGF-1、IGFBP-3在3個時點的均值分別如表3所示。各病程組內(nèi)（時間）效應顯示統(tǒng)計學差異，同時在不同病程組之間IGF-1、IGFBP-3有統(tǒng)計學差異，IGF-1時間與病程存在交互效應，表明IGF-1在不同時點的差異均隨著病程的不同而不同，IGFBP-3時間與病程則不存在交互效應（見表3、4，圖1、2）。

表3 不同病程組各時點IGF-1、IGFBP-3比較

表4 不同病程組各時點各觀察指標的對比結(jié)果

2.3 不同病程組各時點AHI、LaSO2的比較 病程＜5年和≥5年兩組均在3個時點PSG監(jiān)測，測得AHI、La-SO2在3個時點均值分別如表5所示。不同病程組AHI、LaSO2結(jié)果均值在各個時點進行比較顯示組內(nèi)（時間）效應均有統(tǒng)計學意義；AHI組間效應無統(tǒng)計學意義，LaSO2組間效應有統(tǒng)計學意義。AHI和LaSO2不存在病程與時間的交互作用（見表5、6，圖3、4）。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，許多OSAHS患兒在生長發(fā)育方面表現(xiàn)異常，在身高、體重方面明顯差于同齡正常兒童[7-10]。報道OSAHS患兒表現(xiàn)出生長發(fā)育遲緩的發(fā)生率大約在1%～15%[11-12]。早先的研究即表明GH的正常分泌機制與睡眠控制密切相關[13]，促生長激素細胞通常在正常夜間睡眠中分泌GH，其分泌隨睡眠結(jié)構的變化而呈脈沖式節(jié)律，GH基本生理功能是刺激所有機體組織的發(fā)育，增加體細胞的體積和數(shù)目[14-15]。IGF-1正是GH最主要和最重要的目標基因，主要存在于血液中，由肝臟細胞合成和釋放，可以介導GH對機體的促生長作用；IGFBP-3則是IGF-1的結(jié)合蛋白,是IGF-1依賴的主要GH載體蛋白，它與GH夜間的分泌有顯著的相關性[16]。研究顯示GH本身不能直接刺激機體生長，而是通過IGF-1，也就是所謂的GH-IGF-1軸才能實現(xiàn)促生長作用。研究顯示GH本身不能直接刺激機體生長，而是通過IGF-1，也就是所謂的GH-IGF-1軸才能實現(xiàn)促生長作用[17]。由于血清中IGF-1的水平能夠很好的反映GH-IGF-1軸的功能狀態(tài)，且其在血清中的水平較為恒定，不同于GH呈脈沖式分泌，可以避免測定GH水平時須多次抽取靜脈血的不便，因此，通過對OSAHS患兒IGF-1及IGFBP-3水平的檢測，能真實反映GH的分泌水平及生長發(fā)育的狀況[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患兒術前IGF-1及IGFBP-3兩項指標均顯示偏低，而術后有明顯的改善提高，表明OSAHS主要通過影響GH的分泌從而導致兒童的生長發(fā)育的異常[19-22]。Murat等[23]觀察了40例由腺樣體和扁桃體異常增殖所導致睡眠呼吸異常兒童腺樣體切除和（或）扁桃體切除術前后的血清IGF-1，IGFBP-3和胃促生長素（ghrelin）水平，顯示術后6個月IGF-1，IGFBP-3水平較術后顯著提高并有統(tǒng)計學意義（P＜0.001)；而對照組兩項指標相隔6個月后的變化則無統(tǒng)計學意義。Nieminen等[24]的研究也顯示了類似結(jié)果。

圖1 不同病程組IGF-1在時間上的變化趨勢

圖2 不同病程組IGFBP-3在時間上的變化趨勢

表5 不同病程組各時點AHI、LaSO2的比較

表6 不同病程組各時點AHI、LaSO2兩兩比較

圖3 不同病程組AHI在時間上的變化趨勢

由于臨床上我們常發(fā)現(xiàn)一些PSG檢測顯示病情并不嚴重的OSAHS患兒，其生長發(fā)育異常很明顯；而一些PSG檢測顯示病情很嚴重的患兒，其生長發(fā)育的異常卻并不很明顯；有的患兒手術以后生長發(fā)育恢復較快，而有的恢復則明顯較慢。因而本研究試圖通過對OSAHS患兒手術前后IGF-1、IGFBP-3的變化規(guī)律，來探討OSAHS病程與OSAHS患兒生長發(fā)育異常程度的關系。

納入本研究51例中，IGF-1術前低于64μg/L的有15例（29.4%）；IGFBP-3術前低于1.6mg/L的有30例（58.8%）；IGF-1、IGFBP-3同時低于正常值低限的12例（24.0%）。據(jù)本組實驗數(shù)據(jù)顯示，病程＜5年組IGF-1、IGFBP-3均值在術前總體明顯高于病程≥5年組。不同病程組各時間點的IGF-1、IGFBP-3均值總體呈現(xiàn)上升趨勢，各時間點間差異均有統(tǒng)計學意義。IGF-1、IGFBP-3在各時間點的變化趨勢在不同病程組間均不相同，差異有統(tǒng)計學意義，顯示病程＜5年組各時間點兩項指標均值均好于病程≥5年組相應的均值。IGF-1時間和病程存在交互效應，表明IGF-1在不同時間點的差異均隨著病程的不同而不同（見表3、4和圖1、2）。以上說明OSAHS對絕大多數(shù)患兒的生長發(fā)育能產(chǎn)生明顯的影響，而手術干預對OSAHS患兒生長發(fā)育異常的轉(zhuǎn)歸有重要作用。同時也提示病程越長，OSAHS對患兒生長發(fā)育的影響程度越大，手術干預后恢復所需的時間也越長。如繼續(xù)延長隨訪期，有可能會發(fā)現(xiàn)部分異常指標長期難以完全恢復的情況，這尚有待于進一步觀察證實。由此可見，病程越短，手術干預對OSAHS患兒所起的作用越大，術后恢復也越快。

從圖1、2可以直觀顯示，IGF-1、IGFBP-3兩項指標均值在第1、2時點和第2、3時點的變化均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001)，但第2、3時間點的變化明顯要大于第1、2時間點變化，且均在病程＜5年組更為明顯，即不同病程組兩項指標術后后3個月的變化均要大于術后前3個月的變化。提示患兒總體轉(zhuǎn)歸情況在術后3～6個月時段明顯快于術后1～3個月時段。在術后6個月時，51例患兒IGF-1、IGFBP-3總體均值均已在正常值范圍，但與相應正常對照組均值的差異仍有統(tǒng)計學意義，提示患兒生長發(fā)育指標的完全恢復期限至少在術后6個月以上。

統(tǒng)計結(jié)果還顯示，不同病程組AHI和LaSO2在不同時間點上的均值均不同。差異均有統(tǒng)計學意義，AHI趨于下降，LaSO2則趨于上升，均向恢復的方向發(fā)展。AHI、LaSO2在不同病程組各時間點變化趨勢基本一致，且均不存在時間和病程交互作用，提示病程因素對相應的AHI、LaSO2無明顯影響（見表5、6和圖3、4）。以上說明AHI和LaSO2主要反映OSAHS的病情嚴重程度和呼吸道阻塞恢復情況，不受病程因素的影響。從圖3、4可見不同病程組AHI和LaSO2術后1～3個月的變化明顯要大于3～6個月的變化，說明這兩項指標術后在較短時間內(nèi)就有明顯改善，這點與IGF-1、IGFBP-3術后的變化趨勢有所不同。

綜上所述，OSAHS可以影響患兒的生長發(fā)育。手術干預后生長發(fā)育相關指標的異常呈現(xiàn)隨時間逐步恢復的過程。手術治療后各項指標的恢復至少需要6個月以上時間。OSAHS病程因素對兒童生長發(fā)育有明顯的影響，病程越長，其所造成損害越重，術后轉(zhuǎn)歸也越差。因此，在OSAHS的診治中應注重病程問題，對OSAHS患兒盡早采取干預措施，可明顯減少OSAHS對患兒生長發(fā)育的影響。AHI和LaSO2僅反映OSAHS本身的嚴重程度和呼吸道阻塞恢復情況，要具體了解OSAHS并發(fā)疾病的嚴重程度，尚需做相應疾病指標的檢測分析。

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（本文編輯：田云鵬）

《浙江醫(yī)學》對圖表的要求

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本刊編輯部

Impact of disease course of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome on growth and development in children

Obstructive Sleep apnea Child Disease duration Growth

2013-05-16）

杭州市科技發(fā)展計劃項目（20100633B03）

310006 南京醫(yī)科大學附屬杭州醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（朱瑾、陳鑫、王海飛、方瑜），基因?qū)嶒炇遥ㄓ嗟儡姡徽憬髮W醫(yī)學院公共衛(wèi)生系（沈毅）

朱瑾，E-mail：zhujin2698@163.com