吳培培，李　奕，喬海靈，楊　靜

(鄭州大學(xué)臨床藥理研究所，鄭州 450052)

藥疹為藥物超敏反應(yīng)的特殊類型之一，又稱為皮膚藥物不良反應(yīng)(cutaneous adverse drug reactions，cADRs)?？拱d癇類藥物是導(dǎo)致cADRs的常見因素，如卡馬西平(carbamazepine，CBZ)、苯妥英鈉(phenytoin，PHT)、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)等藥物均可產(chǎn)生cADRs。cADRs包括重癥藥疹和非重癥型藥疹2類，非重癥藥疹癥狀較輕，一般停藥或使用抗過敏藥物即可痊愈；重癥藥疹如Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)，起病較急，癥狀較重，常累及皮膚黏膜、內(nèi)臟及四肢。90%以上的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)發(fā)生在用藥后2個(gè)月，發(fā)生率約為110 000～11000，其中SJSTEN的致死率高達(dá)30%[1]。本文對(duì)抗癲癇藥物引發(fā)藥疹可能的機(jī)制進(jìn)行綜述(圖1)。

圖1　抗癲癇藥物引發(fā)藥疹的發(fā)病機(jī)制[2-3]Fig 1　Mechanisms of antiepileptics-induced hypersensitivity reactions　　　KC：角質(zhì)形成細(xì)胞；LC：朗格漢斯細(xì)胞；MHC：主要組織相容性復(fù)合體；TCR：T細(xì)胞受體

遺傳學(xué)機(jī)制

人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因是人類基因調(diào)控人體免疫應(yīng)答特異性及影響個(gè)體疾病易感性差異的主要多態(tài)性系統(tǒng)[4]。許多研究表明，抗癲癇類藥物、磺胺類抗菌藥及苯并噻嗪類抗炎藥等引發(fā)的藥疹與HLA-B相關(guān)。HLA基因在人群中分布具有種族差異，這為研究藥疹的發(fā)生機(jī)制及防治提供了一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)及依據(jù)。

HLA-B*1502流行病學(xué)

2004年Chung等[5]學(xué)者首次報(bào)道臺(tái)灣漢族人群服用CBZ后出現(xiàn)SJS/TEN癥狀與HLA-B*1502等位基因顯著相關(guān)。2006年Hung等[6]進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，研究對(duì)象包含臺(tái)灣地區(qū)、香港地區(qū)、大陸地區(qū)及美國(guó)的漢族或漢裔后代，檢測(cè)了6p21.3區(qū)域包括HLA-B基因位點(diǎn)在內(nèi)的共220個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)，以及CBZ藥物代謝酶基因的159個(gè)SNPs，進(jìn)一步證實(shí)了CBZ引發(fā)的SJS/TEN與HLA-B*1502等位基因相關(guān)。Man等[7]在研究24例香港地區(qū)漢族患者服用抗癲癇藥物引發(fā)藥疹中發(fā)現(xiàn)，4例CBZ致SJS、1例LTG致SJS及1例PHT致SJS患者均攜帶HLA-B*1502等位基因。除CBZ外，奧卡西平、PHT及LTG等抗癲癇藥物都能導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，但由于樣本數(shù)量較少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量明確其與HLA-B*1502的相關(guān)性[8]。筆者的研究結(jié)果也顯示HLA-B*1502與CBZ引起的SJS/TEN有較強(qiáng)的相關(guān)性，且mRNA表達(dá)水平顯著高于耐受組[9]。

HLA-B*1502與種族差異

2項(xiàng)歐洲人有關(guān)CBZ致SJS與HLA-B*1502關(guān)聯(lián)性研究提示，對(duì)高加索人而言，HLA-B*1502并非預(yù)測(cè)CBZ引發(fā)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的有效生物標(biāo)志物[10-11]。Locharernkul等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，服用CBZ和PHT出現(xiàn)SJS的泰國(guó)患者均攜帶有HLA-B*1502等位基因。印度與馬來西亞地區(qū)的研究也顯示CBZ致SJS/TEN與HLA-B*1502存在很強(qiáng)的相關(guān)性[13-14]。而日本地區(qū)的研究并未檢測(cè)到HLA-B*1502基因[15]。HLA-B*1502等位基因的分布具有明顯的種族差異，東南亞人群中的分布頻率最高，在2%～22%之間，而高加索人則<1%，這就可以解釋在東南亞地區(qū)CBZ導(dǎo)致SJS/TEN高發(fā)，而在白種人中顯著減少的現(xiàn)象。

HLA其他位點(diǎn)

Hung等[6]首次報(bào)道HLA-A*3101與CBZ致斑丘疹(maculopapular eruption，MPE)/超敏反綜合征(hypersensitivity syndrome，HSS)有一定相關(guān)性。Kashiwagi等[16]研究日本地區(qū)CBZ所致cADRs患者時(shí)也發(fā)現(xiàn)，HLA-A*3101與CBZ引發(fā)的藥疹有較強(qiáng)的相關(guān)性。最近1項(xiàng)歐洲的研究也顯示，HLA-A*3101與CBZ所致過敏反應(yīng)相關(guān)，HLA-A*3101的存在使過敏反應(yīng)的發(fā)生率從5.0%提高到26.0%[17]。同樣，HLA-A*3101的分布也存在種族差異，在日本人群中的分布頻率較高，可達(dá)9.1%，歐洲北部的分布頻率在2%～5%之間，在漢族人群中分布頻率較低，只有1.8%[18]。另外還有報(bào)道提示，抗癲癇藥物引發(fā)的藥疹與HLA-A*0206、HLA-B*1511、HLA-B*4801、HLA-B*1301等基因有關(guān)，但由于樣本少，需擴(kuò)大樣本量再進(jìn)行研究。

免疫學(xué)機(jī)制

目前認(rèn)為藥疹的發(fā)生是一種免疫應(yīng)答反應(yīng)，當(dāng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)受到外源性或內(nèi)源性抗原刺激后，體內(nèi)的淋巴細(xì)胞能夠識(shí)別抗原分子，并發(fā)生活化、誘導(dǎo)，進(jìn)而表現(xiàn)出一系列的免疫反應(yīng)。一般抗原引發(fā)免疫應(yīng)答需要抗原肽-主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)分子與T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)-CD3分子之間的相互作用，T細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)表面的協(xié)同刺激分子及其受體的相互作用，以及分泌的細(xì)胞因子直接作用于T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞(helper T cells，Th)1型或Th2型反應(yīng)。由于藥疹類型不同，其引發(fā)的癥狀也不同，參與免疫反應(yīng)的T細(xì)胞表型及細(xì)胞因子的類型也不同。許多研究發(fā)現(xiàn)，藥物特異性T細(xì)胞存在于SJS/TEN患者皮損部及大皰液內(nèi)。

由于藥物或其代謝產(chǎn)物均為小分子化學(xué)物質(zhì)，本身并不能夠激發(fā)免疫反應(yīng)，有研究者提出了半抗原假說，即藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與蛋白或多肽共價(jià)結(jié)合后，經(jīng)過細(xì)胞處理再呈遞給MHC分子，從而被特異性MHC分子相關(guān)的T淋巴細(xì)胞激活[19]。目前，也存在另一假說，認(rèn)為藥物引發(fā)的免疫反應(yīng)是藥物與免疫受體之間的直接作用，被稱之為p-i假說，即藥物可以直接與MHC分子匹配的T細(xì)胞受體非共價(jià)結(jié)合[20]。這2種假說均提示，藥疹的發(fā)生需包括特異性MHC分子、T細(xì)胞受體及藥物修飾抗原之間的相互作用。

MHC-TCR-藥物途徑

2007年，臺(tái)灣學(xué)者Yang等[21]對(duì)HLA-B*1502結(jié)合的多肽進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CBZ或其代謝物與HLA-B*1502 結(jié)合的多肽之間以非共價(jià)結(jié)合，從而引發(fā)SJS/TEN患者細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)。目前MHC分子的真正結(jié)構(gòu)還不清楚，但HLA等位基因的多態(tài)性及表型決定了不同藥物所致的皮膚損害與特異性HLA等位基因相關(guān)。在研究CBZ、苯巴比妥及LTG過敏時(shí)，研究者還檢測(cè)到藥物特異性T細(xì)胞克隆均表達(dá)αβT細(xì)胞受體，其中以T細(xì)胞受體Vβ5.1表達(dá)居多，他們認(rèn)為Vβ5.1在抗癲癇藥物過敏反應(yīng)中起重要作用[3,22-23]。臺(tái)灣研究者曾指出同樣攜帶HLA-B*1502基因，有些人發(fā)生過敏反應(yīng)，而有些人卻表現(xiàn)為耐受，這主要與TCR Vβs(如TCR Vβ11)及特異性T細(xì)胞克隆有關(guān)，耐受人群由于不表達(dá)這些TCRs，所以不會(huì)引發(fā)過敏反應(yīng)[24-25]。

細(xì)胞毒性T細(xì)胞

在抗癲癇藥物引發(fā)藥疹的研究中發(fā)現(xiàn)，在MPE和HSS患者的皮損處存在浸潤(rùn)的CD4+T細(xì)胞，在SJS和TEN患者的皮損處及水皰液中發(fā)現(xiàn)了CD8+T細(xì)胞成分，提示CD8+表型占優(yōu)勢(shì)，即CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)是SJS及TEN的主要的反應(yīng)[26-27]。有報(bào)道顯示MHCII類抗原細(xì)胞可呈遞CBZ，以被CD4+T細(xì)胞受體識(shí)別，可以表明嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)與MHC依賴的T細(xì)胞激活呈遞藥物或其代謝產(chǎn)物有關(guān)[22]。許多研究表明，細(xì)胞毒性T細(xì)胞可通過穿孔素/顆粒酶途徑、Fas/Fas配體途徑、顆粒溶素途徑，以及分泌腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF )-α、干擾素(interferon，IFN)-γ、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-5、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-1α等細(xì)胞因子，殺滅自體淋巴細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，造成嚴(yán)重?fù)p害[28-29]。

穿孔素/顆粒酶途徑

Nassif等[30]的研究表明，細(xì)胞毒性T細(xì)胞主要通過穿孔素/顆粒酶B途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。SJS/TEN患者的皰液中也可檢測(cè)到穿孔素/顆粒酶B的mRNA表達(dá)水平顯著增高，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。細(xì)胞毒性T細(xì)胞釋放的穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成許多16 nm的小孔道；顆粒酶是一種絲氨酸蛋白酶，通過孔道進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)活化半胱氨酸蛋白酶8(caspase8)，從而觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡。

Fas/FasL途徑

Fas/FasL是誘導(dǎo)SJS/TEN患者細(xì)胞凋亡的另一重要途徑。Viard等[31]的研究表明Fas的激活能引發(fā)靶細(xì)胞的凋亡，細(xì)胞質(zhì)中Fas的死亡區(qū)域通過改變構(gòu)象結(jié)合FasL，F(xiàn)as-FasL引發(fā)Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白結(jié)合Fas死亡區(qū)域和活化caspase8，從而觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)使細(xì)胞內(nèi)DNA的降解，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，在SJS/TEN患者的血清中發(fā)現(xiàn)可溶性Fas配體(Fas-ligand，sFasL)的表達(dá)顯著增加。Murata等[32]認(rèn)為監(jiān)測(cè)血清中sFasL的水平有助于SJS/TEN的早期診斷。

顆粒溶素途徑

近年來的研究表明，顆粒溶素在SJS/TEN的發(fā)展過程中起著重要的作用。顆粒溶素是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)中具有細(xì)胞毒性的顆粒蛋白，具有廣泛的抗菌、抗腫瘤活性[33]。Chung等[34]研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN患者皮膚病灶處分離出的水皰液主要是由CTL和NK組成，檢測(cè)顆粒溶素的濃度是穿孔素/顆粒酶B、sFasL濃度的2000～3000倍，若將顆粒溶素去除則細(xì)胞毒性將大大減小。顆粒溶素在水皰液中以15kDa分泌型存在，將其注入小鼠皮膚會(huì)產(chǎn)生SJS/TEN相似癥狀，這些發(fā)現(xiàn)證明殺傷性T淋巴細(xì)胞和NK通過釋放分泌型顆粒溶素引起SJS/TEN患者表皮細(xì)胞大量壞死。在正常人體內(nèi)，顆粒溶素有重要的生物防護(hù)作用，可殺傷外來病菌或惡性腫瘤細(xì)胞；然而，特殊體質(zhì)患者會(huì)在服用特定藥物或被病毒感染時(shí)，這種原本不會(huì)傷害自體細(xì)胞的毒性蛋白會(huì)大量釋放到細(xì)胞外，攻擊自體細(xì)胞，并擴(kuò)散到全身，造成皮膚及黏膜細(xì)胞死亡，甚至引起器官衰竭。這種機(jī)制可能是主動(dòng)防御的最后一道防線，分泌型顆粒溶素殺死機(jī)體入侵者的同時(shí)，也導(dǎo)致了不利的、不期望的細(xì)胞凋亡和組織損傷。Abe等[35]的研究也表明，測(cè)定顆粒溶素有助于SJS/TEN的鑒別和診斷，為研究SJS/TEN的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。

藥物代謝機(jī)制

目前認(rèn)為藥物是引發(fā)藥疹的最主要原因。藥物進(jìn)入人體內(nèi)可直接或經(jīng)藥物代謝酶代謝后，與蛋白分子或多肽類形成半抗原-載體復(fù)合物，進(jìn)而通過APC的處理、提呈及特異性免疫細(xì)胞的識(shí)別、增殖及反應(yīng)等機(jī)制引發(fā)一系列的免疫應(yīng)答反應(yīng)。藥疹的發(fā)病機(jī)制可能與芳香族抗癲癇藥物的代謝過程有關(guān)。芳香族抗癲癇藥物在細(xì)胞色素P450酶的作用下，氧化代謝產(chǎn)生中間產(chǎn)物芳香類氧化物，這些中間代謝產(chǎn)物再通過肝藥酶及環(huán)氧化物水解酶轉(zhuǎn)變成溶于水的代謝產(chǎn)物通過腎臟排除體外。但部分患者由于肝臟中環(huán)氧化物水解酶缺乏，中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)不能通過生物轉(zhuǎn)化或解毒排出，從而在體內(nèi)積聚并且結(jié)合成大分子物質(zhì)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)還可激活特異性T細(xì)胞，啟動(dòng)機(jī)體免疫反應(yīng)。

病毒感染

藥疹的發(fā)生除藥物因素外，還與其他因素相關(guān)。近年來，許多關(guān)于臨床藥疹病例的研究均發(fā)現(xiàn)，部分患者即使停用致敏藥物，病情仍未好轉(zhuǎn)，可能與病毒感染有關(guān)[36]。研究發(fā)現(xiàn)，藥物超敏綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)患者體內(nèi)存在潛伏感染病毒的再激活，包括人類皰疹病毒(human herpesvirus-6，HHV)-6、HHV-7、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨細(xì)胞病毒(cytomegaoviyns，CMV)，但主要與HHV-6的再激活密切相關(guān)[37]。DIHS早期藥物特異性T細(xì)胞活化出現(xiàn)遲發(fā)型T細(xì)胞免疫效應(yīng)，機(jī)體免疫功能不全導(dǎo)致體內(nèi)潛伏的HHV-6等病毒再激活，所以，即使停藥，患者仍會(huì)出現(xiàn)第2次高峰癥狀。因此在發(fā)生藥疹的初期，臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)潛伏的HHV-6是否激活，其免疫學(xué)的改變可作為發(fā)生DIHS的預(yù)警。

藥疹的預(yù)防

疾病的預(yù)防比治療更重要。在服藥過程中，可以通過監(jiān)測(cè)血藥濃度預(yù)防藥物過量，同時(shí)需密切關(guān)注患者出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)，及時(shí)診治，以防重癥藥疹的發(fā)生。有藥物過敏史的患者應(yīng)避免再次服用致敏藥物。目前，隨著藥疹基因水平的深入研究，用藥前篩查致敏基因成為一種新型的預(yù)防手段。2007年12月，美國(guó)食品和藥物管理局發(fā)布關(guān)于CBZ的安全性信息，信息提出CBZ會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的SJS和TEN，尤其是攜帶HLA-B*1502等位基因的患者更易發(fā)生。因此，建議醫(yī)務(wù)工作者在給予患者應(yīng)用CBZ前，先進(jìn)行基因檢測(cè)，如果患者攜帶HLA-B*1502等位基因，則不建議服用CBZ，除非藥物預(yù)期收益明顯大于嚴(yán)重皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)；一旦使用該藥，需提醒患者監(jiān)測(cè)任何皮膚反應(yīng)的癥狀，一旦出現(xiàn)，應(yīng)立即就醫(yī)。即使經(jīng)檢測(cè)HLA-B*1502基因?yàn)殛幮缘幕颊撸杂锌赡艹霈F(xiàn)不良反應(yīng)，服藥后仍需警惕[38]。Locharernkul等[39]通過成本-效益分析表明，服用CBZ前篩查 HLA-B*1502 基因的成本要比出現(xiàn)SJS/TEN后的治療費(fèi)用低。近期，臺(tái)灣地區(qū)開展了大規(guī)模試驗(yàn)，給予需要應(yīng)用CBZ的患者進(jìn)行服藥前HLA-B*1502基因篩查，陽性患者建議選用其他抗癲癇類藥物，陰性患者根據(jù)需要選擇藥物，通過長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，CBZ致SJS/TEN 的發(fā)生率從0.23%降至0[40]。因此，筆者認(rèn)為HLA-B*1502基因篩查是預(yù)防CBZ致SJS/TEN的重要手段。然而，目前推廣HLA-B*1502生物標(biāo)記檢測(cè)還有一定難度，需要快速、簡(jiǎn)單、低成本的篩選實(shí)驗(yàn)進(jìn)行推廣。

總　　結(jié)

藥疹的發(fā)生與很多因素相關(guān)，其中以基因多態(tài)性的研究最為深入。藥疹的發(fā)生具有明顯的基因易感性和種族特異性，HLA-B*1502等位基因陽性患者服用抗癲癇藥物CBZ導(dǎo)致SJS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，漢族人群表達(dá)HLA-B*1502等位基因的頻率明顯高于其他種族。但耐受患者可攜帶HLA-B*1502等位基因卻未出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此只檢測(cè)HLA-B*1502等位基因預(yù)防藥疹的發(fā)生存在一定的假陽性率。通過本室的研究顯示，重癥藥疹組HLA-B*1502 mRNA表達(dá)水平顯著高于耐受組，且TCR Vβ11譜型均發(fā)生漂移，檢測(cè)HLA-B*1502 mRNA表達(dá)水平和TCR Vβ11譜型可以作為預(yù)防重癥藥疹的重要指標(biāo)。但仍需要進(jìn)一步探索其上游或下游的發(fā)病機(jī)制。因此，對(duì)藥疹發(fā)生機(jī)制的了解，可以更好的預(yù)防其發(fā)生和進(jìn)行及時(shí)的診治，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，使臨床用藥更加合理、規(guī)范。

[1]Tennis P, Stern RS. Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate: a record linkage study[J]. Neurology, 1997, 49:542-546.

[2]Roychowdhury S, Svensson CK. Mechanisms of drug-induced delayed-type hypersensitivity reactions in the skin[J]. AAPS Journal, 2005, 7:834-846.

[3]Naisbitt DJ, Farrell J, Wong G, et al. Characterization of drug-specific T cells in lamotrigine hypersensitivity [J]. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111:1393-1403.

[4]Choo SY. The HLA system: genetics, immunology, clinical testing, and clinical implications [J]. Yonsei Med J, 2007, 48:11-23.

[5]Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome[J]. Nature, 2004, 428:486.

[6]Hung SI, Chung WH, Jee SH, et al. Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions [J]. Pharmacogenet Genomics, 2006, 16:297-306.

[7]Man CBL, Kwan P, Baum L, et al. Association between HLA-B*1502 Allele and Antiepileptic Drug-Induced Cutaneous Reactions in Han Chinese [J]. Epilepsia, 2007, 48:1015-1018.

[8]Hung SI, Chung WH, Liu ZS, et al. Common risk allele in aromatic antiepileptic-drug induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Han Chinese [J]. Pharmacogenomics, 2010, 11:349-356.

[9]WU Peipei, LI Yi, YANG Fei, et al. Drug-induced cADR and polymorphism of HLA genes:A correlational study [J]. Chinese Pharmacological Bulletin, 2013, 29:123-124.

[10] Alfirevic A, Jorgensen AL, Williamson PR, et al. HLA-B locus in Caucasian patients with carbamazepine hypersensitivity [J]. Pharmacogenomics, 2006, 7:813-818.

[11] Lonjou C, Thomas L, Borot N, et al. A marker for Stevens-Johnson syndrome…: ethnicity matters [J]. Pharmacogenomics J, 2006, 6:265-268.

[12] Locharernkul C, Loplumlert J, Limotai C, et al. Carbamazepine and phenytoin induced Stevens-Johnson syndrome is associated with HLA-B*1502 allele in Thai population [J]. Epilepsia, 2008, 49:2087-2091.

[13] Mehta TY, Prajapati LM, Mittal B, et al. Association of HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome among Indians [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2009, 75:579-582.

[14] Chang CC, Too CL, Murad S, et al. Association of HLA-B*1502 allele with carbamazepine-induced toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome in the multi-ethnic Malaysian population [J]. Intern J Dermatol, 2011, 50:221-224.

[15] Kaniwa N, Saito Y, Aihara M, et al. HLA-B locus in Japanese patients with anti-epileptics and allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis [J]. Pharmacogenomics, 2008, 9:1617-1622.

[16] Kashiwagi M, Aihara M, Takahashi Y, et al. Human leukocyte antigen genotypes in carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug response in Japanese patients [J]. The Journal of Dermatology, 2008, 35:683-685.

[17] McCormack M, BourgeoisJohn AA, Kasperavi D, et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans [J]. N Engl J Med, 2011, 364:1134-1143.

[18] Schmidt AH, Baier D, Solloch UV, et al. Estimation of high-resolution HLA-A, -B, -C, -DRB1 allele and haplotype frequencies based on 8862 German stem cell donors and implications for strategic donor registry planning [J]. Hum Immunol, 2009, 70:895-902.

[19] Schnyder B, MauriHellweg D, Zanni M, et al. Direct, MHC-dependent presentation of the drug sulfamethoxazole to human alphabeta T cell clones [J]. J Clin Invest, 1997, 100:136-141.

[20] Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions [J]. Ann Intern Med, 2003, 139:683-693.

[21] Yang CW, Hung SI, Juo CG, et al. HLA-B*1502-bound peptides: implications for the pathogenesis of carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome [J]. J Allergy Clin Immunol, 2007, 120:870-877.

[22] Naisbitt DJ, Britschgi M, Wong G, et al. Hypersensitivity reactions to carbamazepine: characterization of the specificity, phenotype, and cytokine profile of drug-specific T cell clones [J]. Mol Pharmacol, 2003, 63:732-741.

[23] Hashizume H, Takigawa M, Tokura Y, et al. Characterization of drug-specific T cells in phenobarbital-induced eruption [J]. J Immunol, 2002, 168:5359-5368.

[24] Pichler WJ, Naisbitt DJ, Park BK, et al. Immune pathomechanism of drug hypersensitivity reactions [J]. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127:74-81.

[25] Tai MK, Wen HC, Chun YW, et al. Shared and restricted T-cell receptor use is crucial for carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome [J]. J Allergy Clin Immunol, 2011, 128:1266-1276.

[26] Wu Y, Farrell J, Pirmohamed M, et al. Generation and characterization of antigen-specific CD4+, CD8+, and CD4+CD8+T-cell clones from patients with carbamazepine hypersensitivity [J]. J Allergy Clin mmunol, 2007, 119:973-981.

[27] Chung WH, Hung SI, Chen YT, et al. Human leukocyte antigens and drug hypersensitivity [J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, 7:317-323.

[28] Alfirevic A, Mills T, Harrington P, et al. Serious carbamazepine-induced hypersensitivity reactions associated with the HSP70 gene cluster [J]. Pharmacogenet Genomics, 2006, 16:287-296.

[29] Pirmohamed M, Lin K, Chadwick D, et al. TNF-α promoter region gene polymorphisms in carbamazepine-hypersensitive patients [J]. Neurology, 2001, 56:890-896.

[30] Nassif A, Bensussan A, Boumsell L, et al. Toxic epidermal necrolysis: effector cells are drug-specific cytotoxic T cells [J]. J Allergy Clin Immunol, 2004, 114:1209-1215.

[31] Viard I, Wehrli P, Bullani R, et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunonoglobulin [J]. Science, 1998, 282:490-493.

[32] Murata J, Abe R, Shimizu H, et al. Increased soluble Fas ligand levels in patients with Stevens-Johnson sydrome and toxic epidermal necrolysis preceding skin detachment [J]. J Allergy Clin Immunol, 2008, 122:992-1000.

[33] Kazuyuki O, Yasushi T, Kunou S, et al. Granulysin in human serum as a marker of cell-mediated immunity [J]. Eur J Immunol, 2003, 33:1925-1933.

[34] Chung WH, Hung SI, Yang JY, et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis [J]. Nat Med, 2008, 14:1343-1350.

[35] Abe R, Yoshioka N, Murata J, et al. Granulysin as a marker for early diagnosis of the Stevens-Johnson syndrome [J]. Ann Intern Med, 2009, 151:514-515.

[36] Levy M. The combined effect of viruses and drugs in drug-induced diseases [J]. Medical Hypotheses, 1984, 14:293-296.

[37] Calligaris L, Stocco G, De Iudicibus S, et al. Carbamazepine hypersensitivity syndrome triggered by a human herpes virus reactivation in a genetically predisposed patient [J]. Intern Arch Allergy Immunol, 2009, 149:173-177.

[38] Ferrell PB Jr, McLeod HL. Carbamazepine, HLA-B*1502 and risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: US FDA recommendations [J]. Pharmacogenomics, 2008, 9:1543-1546.

[39] Locharernkul C, Shotelersuk V, Hirankarn N. HLA-B*1502 screening: Time to clinical practice [J]. Epilepsia, 2010, 51: 936-938.

[40] Chen P, Lin JJ, Lu CS, et al. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan [J]. N Engl J Med, 2011, 364:1126-1133.