吳培培，李　奕，喬海靈，楊　靜

(鄭州大學(xué)臨床藥理研究所，鄭州 450052)

藥疹為藥物超敏反應(yīng)的特殊類型之一，又稱為皮膚藥物不良反應(yīng)(cutaneous adverse drug reactions，cADRs)?？拱d癇類藥物是導(dǎo)致cADRs的常見因素，如卡馬西平(carbamazepine，CBZ)、苯妥英鈉(phenytoin，PHT)、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)等藥物均可產(chǎn)生cADRs。cADRs包括重癥藥疹和非重癥型藥疹2類，非重癥藥疹癥狀較輕，一般停藥或使用抗過敏藥物即可痊愈；重癥藥疹如Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)，起病較急，癥狀較重，常累及皮膚黏膜、內(nèi)臟及四肢。90%以上的嚴重皮膚反應(yīng)發(fā)生在用藥后2個月，發(fā)生率約為110 000～11000，其中SJSTEN的致死率高達30%[1]。本文對抗癲癇藥物引發(fā)藥疹可能的機制進行綜述(圖1)。

圖1　抗癲癇藥物引發(fā)藥疹的發(fā)病機制[2-3]Fig 1　Mechanisms of antiepileptics-induced hypersensitivity reactions　　　KC：角質(zhì)形成細胞；LC：朗格漢斯細胞；MHC：主要組織相容性復(fù)合體；TCR：T細胞受體

遺傳學(xué)機制

人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因是人類基因調(diào)控人體免疫應(yīng)答特異性及影響個體疾病易感性差異的主要多態(tài)性系統(tǒng)[4]。許多研究表明，抗癲癇類藥物、磺胺類抗菌藥及苯并噻嗪類抗炎藥等引發(fā)的藥疹與HLA-B相關(guān)。HLA基因在人群中分布具有種族差異，這為研究藥疹的發(fā)生機制及防治提供了一定的實驗基礎(chǔ)及依據(jù)。

HLA-B*1502流行病學(xué)

2004年Chung等[5]學(xué)者首次報道臺灣漢族人群服用CBZ后出現(xiàn)SJS/TEN癥狀與HLA-B*1502等位基因顯著相關(guān)。2006年Hung等[6]進一步擴大樣本量，研究對象包含臺灣地區(qū)、香港地區(qū)、大陸地區(qū)及美國的漢族或漢裔后代，檢測了6p21.3區(qū)域包括HLA-B基因位點在內(nèi)的共220個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)，以及CBZ藥物代謝酶基因的159個SNPs，進一步證實了CBZ引發(fā)的SJS/TEN與HLA-B*1502等位基因相關(guān)。Man等[7]在研究24例香港地區(qū)漢族患者服用抗癲癇藥物引發(fā)藥疹中發(fā)現(xiàn)，4例CBZ致SJS、1例LTG致SJS及1例PHT致SJS患者均攜帶HLA-B*1502等位基因。除CBZ外，奧卡西平、PHT及LTG等抗癲癇藥物都能導(dǎo)致嚴重皮膚反應(yīng)，但由于樣本數(shù)量較少，尚需進一步擴大樣本量明確其與HLA-B*1502的相關(guān)性[8]。筆者的研究結(jié)果也顯示HLA-B*1502與CBZ引起的SJS/TEN有較強的相關(guān)性，且mRNA表達水平顯著高于耐受組[9]。

HLA-B*1502與種族差異

2項歐洲人有關(guān)CBZ致SJS與HLA-B*1502關(guān)聯(lián)性研究提示，對高加索人而言，HLA-B*1502并非預(yù)測CBZ引發(fā)嚴重皮膚反應(yīng)的有效生物標志物[10-11]。Locharernkul等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，服用CBZ和PHT出現(xiàn)SJS的泰國患者均攜帶有HLA-B*1502等位基因。印度與馬來西亞地區(qū)的研究也顯示CBZ致SJS/TEN與HLA-B*1502存在很強的相關(guān)性[13-14]。而日本地區(qū)的研究并未檢測到HLA-B*1502基因[15]。HLA-B*1502等位基因的分布具有明顯的種族差異，東南亞人群中的分布頻率最高，在2%～22%之間，而高加索人則<1%，這就可以解釋在東南亞地區(qū)CBZ導(dǎo)致SJS/TEN高發(fā)，而在白種人中顯著減少的現(xiàn)象。

HLA其他位點

Hung等[6]首次報道HLA-A*3101與CBZ致斑丘疹(maculopapular eruption，MPE)/超敏反綜合征(hypersensitivity syndrome，HSS)有一定相關(guān)性。Kashiwagi等[16]研究日本地區(qū)CBZ所致cADRs患者時也發(fā)現(xiàn)，HLA-A*3101與CBZ引發(fā)的藥疹有較強的相關(guān)性。最近1項歐洲的研究也顯示，HLA-A*3101與CBZ所致過敏反應(yīng)相關(guān)，HLA-A*3101的存在使過敏反應(yīng)的發(fā)生率從5.0%提高到26.0%[17]。同樣，HLA-A*3101的分布也存在種族差異，在日本人群中的分布頻率較高，可達9.1%，歐洲北部的分布頻率在2%～5%之間，在漢族人群中分布頻率較低，只有1.8%[18]。另外還有報道提示，抗癲癇藥物引發(fā)的藥疹與HLA-A*0206、HLA-B*1511、HLA-B*4801、HLA-B*1301等基因有關(guān)，但由于樣本少，需擴大樣本量再進行研究。

免疫學(xué)機制

目前認為藥疹的發(fā)生是一種免疫應(yīng)答反應(yīng)，當機體的免疫系統(tǒng)受到外源性或內(nèi)源性抗原刺激后，體內(nèi)的淋巴細胞能夠識別抗原分子，并發(fā)生活化、誘導(dǎo)，進而表現(xiàn)出一系列的免疫反應(yīng)。一般抗原引發(fā)免疫應(yīng)答需要抗原肽-主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)分子與T細胞受體(T cell receptor，TCR)-CD3分子之間的相互作用，T細胞及抗原提呈細胞(antigen presenting cell，APC)表面的協(xié)同刺激分子及其受體的相互作用，以及分泌的細胞因子直接作用于T淋巴細胞導(dǎo)致輔助性T細胞(helper T cells，Th)1型或Th2型反應(yīng)。由于藥疹類型不同，其引發(fā)的癥狀也不同，參與免疫反應(yīng)的T細胞表型及細胞因子的類型也不同。許多研究發(fā)現(xiàn)，藥物特異性T細胞存在于SJS/TEN患者皮損部及大皰液內(nèi)。

由于藥物或其代謝產(chǎn)物均為小分子化學(xué)物質(zhì)，本身并不能夠激發(fā)免疫反應(yīng)，有研究者提出了半抗原假說，即藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與蛋白或多肽共價結(jié)合后，經(jīng)過細胞處理再呈遞給MHC分子，從而被特異性MHC分子相關(guān)的T淋巴細胞激活[19]。目前，也存在另一假說，認為藥物引發(fā)的免疫反應(yīng)是藥物與免疫受體之間的直接作用，被稱之為p-i假說，即藥物可以直接與MHC分子匹配的T細胞受體非共價結(jié)合[20]。這2種假說均提示，藥疹的發(fā)生需包括特異性MHC分子、T細胞受體及藥物修飾抗原之間的相互作用。

MHC-TCR-藥物途徑

2007年，臺灣學(xué)者Yang等[21]對HLA-B*1502結(jié)合的多肽進行研究，發(fā)現(xiàn)CBZ或其代謝物與HLA-B*1502 結(jié)合的多肽之間以非共價結(jié)合，從而引發(fā)SJS/TEN患者細胞毒性T細胞反應(yīng)。目前MHC分子的真正結(jié)構(gòu)還不清楚，但HLA等位基因的多態(tài)性及表型決定了不同藥物所致的皮膚損害與特異性HLA等位基因相關(guān)。在研究CBZ、苯巴比妥及LTG過敏時，研究者還檢測到藥物特異性T細胞克隆均表達αβT細胞受體，其中以T細胞受體Vβ5.1表達居多，他們認為Vβ5.1在抗癲癇藥物過敏反應(yīng)中起重要作用[3,22-23]。臺灣研究者曾指出同樣攜帶HLA-B*1502基因，有些人發(fā)生過敏反應(yīng)，而有些人卻表現(xiàn)為耐受，這主要與TCR Vβs(如TCR Vβ11)及特異性T細胞克隆有關(guān)，耐受人群由于不表達這些TCRs，所以不會引發(fā)過敏反應(yīng)[24-25]。

細胞毒性T細胞

在抗癲癇藥物引發(fā)藥疹的研究中發(fā)現(xiàn)，在MPE和HSS患者的皮損處存在浸潤的CD4+T細胞，在SJS和TEN患者的皮損處及水皰液中發(fā)現(xiàn)了CD8+T細胞成分，提示CD8+表型占優(yōu)勢，即CD8+T細胞介導(dǎo)的細胞毒反應(yīng)是SJS及TEN的主要的反應(yīng)[26-27]。有報道顯示MHCII類抗原細胞可呈遞CBZ，以被CD4+T細胞受體識別，可以表明嚴重的皮膚反應(yīng)與MHC依賴的T細胞激活呈遞藥物或其代謝產(chǎn)物有關(guān)[22]。許多研究表明，細胞毒性T細胞可通過穿孔素/顆粒酶途徑、Fas/Fas配體途徑、顆粒溶素途徑，以及分泌腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF )-α、干擾素(interferon，IFN)-γ、白細胞介素(interleukin，IL)-5、巨噬細胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-1α等細胞因子，殺滅自體淋巴細胞和角質(zhì)形成細胞，造成嚴重損害[28-29]。

穿孔素/顆粒酶途徑

Nassif等[30]的研究表明，細胞毒性T細胞主要通過穿孔素/顆粒酶B途徑誘導(dǎo)細胞凋亡。SJS/TEN患者的皰液中也可檢測到穿孔素/顆粒酶B的mRNA表達水平顯著增高，與疾病的嚴重程度相關(guān)。細胞毒性T細胞釋放的穿孔素在靶細胞膜上形成許多16 nm的小孔道；顆粒酶是一種絲氨酸蛋白酶，通過孔道進入靶細胞內(nèi)活化半胱氨酸蛋白酶8(caspase8)，從而觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞的凋亡。

Fas/FasL途徑

Fas/FasL是誘導(dǎo)SJS/TEN患者細胞凋亡的另一重要途徑。Viard等[31]的研究表明Fas的激活能引發(fā)靶細胞的凋亡，細胞質(zhì)中Fas的死亡區(qū)域通過改變構(gòu)象結(jié)合FasL，F(xiàn)as-FasL引發(fā)Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白結(jié)合Fas死亡區(qū)域和活化caspase8，從而觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)使細胞內(nèi)DNA的降解，導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞的凋亡，在SJS/TEN患者的血清中發(fā)現(xiàn)可溶性Fas配體(Fas-ligand，sFasL)的表達顯著增加。Murata等[32]認為監(jiān)測血清中sFasL的水平有助于SJS/TEN的早期診斷。

顆粒溶素途徑

近年來的研究表明，顆粒溶素在SJS/TEN的發(fā)展過程中起著重要的作用。顆粒溶素是細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)和自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)中具有細胞毒性的顆粒蛋白，具有廣泛的抗菌、抗腫瘤活性[33]。Chung等[34]研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN患者皮膚病灶處分離出的水皰液主要是由CTL和NK組成，檢測顆粒溶素的濃度是穿孔素/顆粒酶B、sFasL濃度的2000～3000倍，若將顆粒溶素去除則細胞毒性將大大減小。顆粒溶素在水皰液中以15kDa分泌型存在，將其注入小鼠皮膚會產(chǎn)生SJS/TEN相似癥狀，這些發(fā)現(xiàn)證明殺傷性T淋巴細胞和NK通過釋放分泌型顆粒溶素引起SJS/TEN患者表皮細胞大量壞死。在正常人體內(nèi)，顆粒溶素有重要的生物防護作用，可殺傷外來病菌或惡性腫瘤細胞；然而，特殊體質(zhì)患者會在服用特定藥物或被病毒感染時，這種原本不會傷害自體細胞的毒性蛋白會大量釋放到細胞外，攻擊自體細胞，并擴散到全身，造成皮膚及黏膜細胞死亡，甚至引起器官衰竭。這種機制可能是主動防御的最后一道防線，分泌型顆粒溶素殺死機體入侵者的同時，也導(dǎo)致了不利的、不期望的細胞凋亡和組織損傷。Abe等[35]的研究也表明，測定顆粒溶素有助于SJS/TEN的鑒別和診斷，為研究SJS/TEN的發(fā)病機制、診斷及治療提供了一個新的靶點。

藥物代謝機制

目前認為藥物是引發(fā)藥疹的最主要原因。藥物進入人體內(nèi)可直接或經(jīng)藥物代謝酶代謝后，與蛋白分子或多肽類形成半抗原-載體復(fù)合物，進而通過APC的處理、提呈及特異性免疫細胞的識別、增殖及反應(yīng)等機制引發(fā)一系列的免疫應(yīng)答反應(yīng)。藥疹的發(fā)病機制可能與芳香族抗癲癇藥物的代謝過程有關(guān)。芳香族抗癲癇藥物在細胞色素P450酶的作用下，氧化代謝產(chǎn)生中間產(chǎn)物芳香類氧化物，這些中間代謝產(chǎn)物再通過肝藥酶及環(huán)氧化物水解酶轉(zhuǎn)變成溶于水的代謝產(chǎn)物通過腎臟排除體外。但部分患者由于肝臟中環(huán)氧化物水解酶缺乏，中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)不能通過生物轉(zhuǎn)化或解毒排出，從而在體內(nèi)積聚并且結(jié)合成大分子物質(zhì)，進而誘導(dǎo)細胞凋亡，同時還可激活特異性T細胞，啟動機體免疫反應(yīng)。

病毒感染

藥疹的發(fā)生除藥物因素外，還與其他因素相關(guān)。近年來，許多關(guān)于臨床藥疹病例的研究均發(fā)現(xiàn)，部分患者即使停用致敏藥物，病情仍未好轉(zhuǎn)，可能與病毒感染有關(guān)[36]。研究發(fā)現(xiàn)，藥物超敏綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)患者體內(nèi)存在潛伏感染病毒的再激活，包括人類皰疹病毒(human herpesvirus-6，HHV)-6、HHV-7、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨細胞病毒(cytomegaoviyns，CMV)，但主要與HHV-6的再激活密切相關(guān)[37]。DIHS早期藥物特異性T細胞活化出現(xiàn)遲發(fā)型T細胞免疫效應(yīng)，機體免疫功能不全導(dǎo)致體內(nèi)潛伏的HHV-6等病毒再激活，所以，即使停藥，患者仍會出現(xiàn)第2次高峰癥狀。因此在發(fā)生藥疹的初期，臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)監(jiān)測患者體內(nèi)潛伏的HHV-6是否激活，其免疫學(xué)的改變可作為發(fā)生DIHS的預(yù)警。

藥疹的預(yù)防

疾病的預(yù)防比治療更重要。在服藥過程中，可以通過監(jiān)測血藥濃度預(yù)防藥物過量，同時需密切關(guān)注患者出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)，及時診治，以防重癥藥疹的發(fā)生。有藥物過敏史的患者應(yīng)避免再次服用致敏藥物。目前，隨著藥疹基因水平的深入研究，用藥前篩查致敏基因成為一種新型的預(yù)防手段。2007年12月，美國食品和藥物管理局發(fā)布關(guān)于CBZ的安全性信息，信息提出CBZ會導(dǎo)致嚴重甚至致命的SJS和TEN，尤其是攜帶HLA-B*1502等位基因的患者更易發(fā)生。因此，建議醫(yī)務(wù)工作者在給予患者應(yīng)用CBZ前，先進行基因檢測，如果患者攜帶HLA-B*1502等位基因，則不建議服用CBZ，除非藥物預(yù)期收益明顯大于嚴重皮膚反應(yīng)風險；一旦使用該藥，需提醒患者監(jiān)測任何皮膚反應(yīng)的癥狀，一旦出現(xiàn)，應(yīng)立即就醫(yī)。即使經(jīng)檢測HLA-B*1502基因為陰性的患者，仍有可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，服藥后仍需警惕[38]。Locharernkul等[39]通過成本-效益分析表明，服用CBZ前篩查 HLA-B*1502 基因的成本要比出現(xiàn)SJS/TEN后的治療費用低。近期，臺灣地區(qū)開展了大規(guī)模試驗，給予需要應(yīng)用CBZ的患者進行服藥前HLA-B*1502基因篩查，陽性患者建議選用其他抗癲癇類藥物，陰性患者根據(jù)需要選擇藥物，通過長期觀察發(fā)現(xiàn)，CBZ致SJS/TEN 的發(fā)生率從0.23%降至0[40]。因此，筆者認為HLA-B*1502基因篩查是預(yù)防CBZ致SJS/TEN的重要手段。然而，目前推廣HLA-B*1502生物標記檢測還有一定難度，需要快速、簡單、低成本的篩選實驗進行推廣。

總　　結(jié)

藥疹的發(fā)生與很多因素相關(guān)，其中以基因多態(tài)性的研究最為深入。藥疹的發(fā)生具有明顯的基因易感性和種族特異性，HLA-B*1502等位基因陽性患者服用抗癲癇藥物CBZ導(dǎo)致SJS/TEN的風險明顯增加，漢族人群表達HLA-B*1502等位基因的頻率明顯高于其他種族。但耐受患者可攜帶HLA-B*1502等位基因卻未出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此只檢測HLA-B*1502等位基因預(yù)防藥疹的發(fā)生存在一定的假陽性率。通過本室的研究顯示，重癥藥疹組HLA-B*1502 mRNA表達水平顯著高于耐受組，且TCR Vβ11譜型均發(fā)生漂移，檢測HLA-B*1502 mRNA表達水平和TCR Vβ11譜型可以作為預(yù)防重癥藥疹的重要指標。但仍需要進一步探索其上游或下游的發(fā)病機制。因此，對藥疹發(fā)生機制的了解，可以更好的預(yù)防其發(fā)生和進行及時的診治，降低用藥風險，使臨床用藥更加合理、規(guī)范。

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