吳培培,李 奕,喬海靈,楊 靜
(鄭州大學(xué)臨床藥理研究所,鄭州 450052)
藥疹為藥物超敏反應(yīng)的特殊類型之一,又稱為皮膚藥物不良反應(yīng)(cutaneous adverse drug reactions,cADRs)??拱d癇類藥物是導(dǎo)致cADRs的常見因素,如卡馬西平(carbamazepine,CBZ)、苯妥英鈉(phenytoin,PHT)、拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)等藥物均可產(chǎn)生cADRs。cADRs包括重癥藥疹和非重癥型藥疹2類,非重癥藥疹癥狀較輕,一般停藥或使用抗過敏藥物即可痊愈;重癥藥疹如Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN),起病較急,癥狀較重,常累及皮膚黏膜、內(nèi)臟及四肢。90%以上的嚴重皮膚反應(yīng)發(fā)生在用藥后2個月,發(fā)生率約為110 000~11000,其中SJSTEN的致死率高達30%[1]。本文對抗癲癇藥物引發(fā)藥疹可能的機制進行綜述(圖1)。
圖1 抗癲癇藥物引發(fā)藥疹的發(fā)病機制[2-3]Fig 1 Mechanisms of antiepileptics-induced hypersensitivity reactions KC:角質(zhì)形成細胞;LC:朗格漢斯細胞;MHC:主要組織相容性復(fù)合體;TCR:T細胞受體
人類白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)基因是人類基因調(diào)控人體免疫應(yīng)答特異性及影響個體疾病易感性差異的主要多態(tài)性系統(tǒng)[4]。許多研究表明,抗癲癇類藥物、磺胺類抗菌藥及苯并噻嗪類抗炎藥等引發(fā)的藥疹與HLA-B相關(guān)。HLA基因在人群中分布具有種族差異,這為研究藥疹的發(fā)生機制及防治提供了一定的實驗基礎(chǔ)及依據(jù)。
2004年Chung等[5]學(xué)者首次報道臺灣漢族人群服用CBZ后出現(xiàn)SJS/TEN癥狀與HLA-B*1502等位基因顯著相關(guān)。2006年Hung等[6]進一步擴大樣本量,研究對象包含臺灣地區(qū)、香港地區(qū)、大陸地區(qū)及美國的漢族或漢裔后代,檢測了6p21.3區(qū)域包括HLA-B基因位點在內(nèi)的共220個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP),以及CBZ藥物代謝酶基因的159個SNPs,進一步證實了CBZ引發(fā)的SJS/TEN與HLA-B*1502等位基因相關(guān)。Man等[7]在研究24例香港地區(qū)漢族患者服用抗癲癇藥物引發(fā)藥疹中發(fā)現(xiàn),4例CBZ致SJS、1例LTG致SJS及1例PHT致SJS患者均攜帶HLA-B*1502等位基因。除CBZ外,奧卡西平、PHT及LTG等抗癲癇藥物都能導(dǎo)致嚴重皮膚反應(yīng),但由于樣本數(shù)量較少,尚需進一步擴大樣本量明確其與HLA-B*1502的相關(guān)性[8]。筆者的研究結(jié)果也顯示HLA-B*1502與CBZ引起的SJS/TEN有較強的相關(guān)性,且mRNA表達水平顯著高于耐受組[9]。
2項歐洲人有關(guān)CBZ致SJS與HLA-B*1502關(guān)聯(lián)性研究提示,對高加索人而言,HLA-B*1502并非預(yù)測CBZ引發(fā)嚴重皮膚反應(yīng)的有效生物標志物[10-11]。Locharernkul等[12]的研究發(fā)現(xiàn),服用CBZ和PHT出現(xiàn)SJS的泰國患者均攜帶有HLA-B*1502等位基因。印度與馬來西亞地區(qū)的研究也顯示CBZ致SJS/TEN與HLA-B*1502存在很強的相關(guān)性[13-14]。而日本地區(qū)的研究并未檢測到HLA-B*1502基因[15]。HLA-B*1502等位基因的分布具有明顯的種族差異,東南亞人群中的分布頻率最高,在2%~22%之間,而高加索人則<1%,這就可以解釋在東南亞地區(qū)CBZ導(dǎo)致SJS/TEN高發(fā),而在白種人中顯著減少的現(xiàn)象。
Hung等[6]首次報道HLA-A*3101與CBZ致斑丘疹(maculopapular eruption,MPE)/超敏反綜合征(hypersensitivity syndrome,HSS)有一定相關(guān)性。Kashiwagi等[16]研究日本地區(qū)CBZ所致cADRs患者時也發(fā)現(xiàn),HLA-A*3101與CBZ引發(fā)的藥疹有較強的相關(guān)性。最近1項歐洲的研究也顯示,HLA-A*3101與CBZ所致過敏反應(yīng)相關(guān),HLA-A*3101的存在使過敏反應(yīng)的發(fā)生率從5.0%提高到26.0%[17]。同樣,HLA-A*3101的分布也存在種族差異,在日本人群中的分布頻率較高,可達9.1%,歐洲北部的分布頻率在2%~5%之間,在漢族人群中分布頻率較低,只有1.8%[18]。另外還有報道提示,抗癲癇藥物引發(fā)的藥疹與HLA-A*0206、HLA-B*1511、HLA-B*4801、HLA-B*1301等基因有關(guān),但由于樣本少,需擴大樣本量再進行研究。
目前認為藥疹的發(fā)生是一種免疫應(yīng)答反應(yīng),當機體的免疫系統(tǒng)受到外源性或內(nèi)源性抗原刺激后,體內(nèi)的淋巴細胞能夠識別抗原分子,并發(fā)生活化、誘導(dǎo),進而表現(xiàn)出一系列的免疫反應(yīng)。一般抗原引發(fā)免疫應(yīng)答需要抗原肽-主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)分子與T細胞受體(T cell receptor,TCR)-CD3分子之間的相互作用,T細胞及抗原提呈細胞(antigen presenting cell,APC)表面的協(xié)同刺激分子及其受體的相互作用,以及分泌的細胞因子直接作用于T淋巴細胞導(dǎo)致輔助性T細胞(helper T cells,Th)1型或Th2型反應(yīng)。由于藥疹類型不同,其引發(fā)的癥狀也不同,參與免疫反應(yīng)的T細胞表型及細胞因子的類型也不同。許多研究發(fā)現(xiàn),藥物特異性T細胞存在于SJS/TEN患者皮損部及大皰液內(nèi)。
由于藥物或其代謝產(chǎn)物均為小分子化學(xué)物質(zhì),本身并不能夠激發(fā)免疫反應(yīng),有研究者提出了半抗原假說,即藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與蛋白或多肽共價結(jié)合后,經(jīng)過細胞處理再呈遞給MHC分子,從而被特異性MHC分子相關(guān)的T淋巴細胞激活[19]。目前,也存在另一假說,認為藥物引發(fā)的免疫反應(yīng)是藥物與免疫受體之間的直接作用,被稱之為p-i假說,即藥物可以直接與MHC分子匹配的T細胞受體非共價結(jié)合[20]。這2種假說均提示,藥疹的發(fā)生需包括特異性MHC分子、T細胞受體及藥物修飾抗原之間的相互作用。
2007年,臺灣學(xué)者Yang等[21]對HLA-B*1502結(jié)合的多肽進行研究,發(fā)現(xiàn)CBZ或其代謝物與HLA-B*1502 結(jié)合的多肽之間以非共價結(jié)合,從而引發(fā)SJS/TEN患者細胞毒性T細胞反應(yīng)。目前MHC分子的真正結(jié)構(gòu)還不清楚,但HLA等位基因的多態(tài)性及表型決定了不同藥物所致的皮膚損害與特異性HLA等位基因相關(guān)。在研究CBZ、苯巴比妥及LTG過敏時,研究者還檢測到藥物特異性T細胞克隆均表達αβT細胞受體,其中以T細胞受體Vβ5.1表達居多,他們認為Vβ5.1在抗癲癇藥物過敏反應(yīng)中起重要作用[3,22-23]。臺灣研究者曾指出同樣攜帶HLA-B*1502基因,有些人發(fā)生過敏反應(yīng),而有些人卻表現(xiàn)為耐受,這主要與TCR Vβs(如TCR Vβ11)及特異性T細胞克隆有關(guān),耐受人群由于不表達這些TCRs,所以不會引發(fā)過敏反應(yīng)[24-25]。
在抗癲癇藥物引發(fā)藥疹的研究中發(fā)現(xiàn),在MPE和HSS患者的皮損處存在浸潤的CD4+T細胞,在SJS和TEN患者的皮損處及水皰液中發(fā)現(xiàn)了CD8+T細胞成分,提示CD8+表型占優(yōu)勢,即CD8+T細胞介導(dǎo)的細胞毒反應(yīng)是SJS及TEN的主要的反應(yīng)[26-27]。有報道顯示MHCII類抗原細胞可呈遞CBZ,以被CD4+T細胞受體識別,可以表明嚴重的皮膚反應(yīng)與MHC依賴的T細胞激活呈遞藥物或其代謝產(chǎn)物有關(guān)[22]。許多研究表明,細胞毒性T細胞可通過穿孔素/顆粒酶途徑、Fas/Fas配體途徑、顆粒溶素途徑,以及分泌腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF )-α、干擾素(interferon,IFN)-γ、白細胞介素(interleukin,IL)-5、巨噬細胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein,MIP)-1α等細胞因子,殺滅自體淋巴細胞和角質(zhì)形成細胞,造成嚴重損害[28-29]。
Nassif等[30]的研究表明,細胞毒性T細胞主要通過穿孔素/顆粒酶B途徑誘導(dǎo)細胞凋亡。SJS/TEN患者的皰液中也可檢測到穿孔素/顆粒酶B的mRNA表達水平顯著增高,與疾病的嚴重程度相關(guān)。細胞毒性T細胞釋放的穿孔素在靶細胞膜上形成許多16 nm的小孔道;顆粒酶是一種絲氨酸蛋白酶,通過孔道進入靶細胞內(nèi)活化半胱氨酸蛋白酶8(caspase8),從而觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞的凋亡。
Fas/FasL是誘導(dǎo)SJS/TEN患者細胞凋亡的另一重要途徑。Viard等[31]的研究表明Fas的激活能引發(fā)靶細胞的凋亡,細胞質(zhì)中Fas的死亡區(qū)域通過改變構(gòu)象結(jié)合FasL,F(xiàn)as-FasL引發(fā)Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白結(jié)合Fas死亡區(qū)域和活化caspase8,從而觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)使細胞內(nèi)DNA的降解,導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞的凋亡,在SJS/TEN患者的血清中發(fā)現(xiàn)可溶性Fas配體(Fas-ligand,sFasL)的表達顯著增加。Murata等[32]認為監(jiān)測血清中sFasL的水平有助于SJS/TEN的早期診斷。
近年來的研究表明,顆粒溶素在SJS/TEN的發(fā)展過程中起著重要的作用。顆粒溶素是細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)和自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)中具有細胞毒性的顆粒蛋白,具有廣泛的抗菌、抗腫瘤活性[33]。Chung等[34]研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN患者皮膚病灶處分離出的水皰液主要是由CTL和NK組成,檢測顆粒溶素的濃度是穿孔素/顆粒酶B、sFasL濃度的2000~3000倍,若將顆粒溶素去除則細胞毒性將大大減小。顆粒溶素在水皰液中以15kDa分泌型存在,將其注入小鼠皮膚會產(chǎn)生SJS/TEN相似癥狀,這些發(fā)現(xiàn)證明殺傷性T淋巴細胞和NK通過釋放分泌型顆粒溶素引起SJS/TEN患者表皮細胞大量壞死。在正常人體內(nèi),顆粒溶素有重要的生物防護作用,可殺傷外來病菌或惡性腫瘤細胞;然而,特殊體質(zhì)患者會在服用特定藥物或被病毒感染時,這種原本不會傷害自體細胞的毒性蛋白會大量釋放到細胞外,攻擊自體細胞,并擴散到全身,造成皮膚及黏膜細胞死亡,甚至引起器官衰竭。這種機制可能是主動防御的最后一道防線,分泌型顆粒溶素殺死機體入侵者的同時,也導(dǎo)致了不利的、不期望的細胞凋亡和組織損傷。Abe等[35]的研究也表明,測定顆粒溶素有助于SJS/TEN的鑒別和診斷,為研究SJS/TEN的發(fā)病機制、診斷及治療提供了一個新的靶點。
目前認為藥物是引發(fā)藥疹的最主要原因。藥物進入人體內(nèi)可直接或經(jīng)藥物代謝酶代謝后,與蛋白分子或多肽類形成半抗原-載體復(fù)合物,進而通過APC的處理、提呈及特異性免疫細胞的識別、增殖及反應(yīng)等機制引發(fā)一系列的免疫應(yīng)答反應(yīng)。藥疹的發(fā)病機制可能與芳香族抗癲癇藥物的代謝過程有關(guān)。芳香族抗癲癇藥物在細胞色素P450酶的作用下,氧化代謝產(chǎn)生中間產(chǎn)物芳香類氧化物,這些中間代謝產(chǎn)物再通過肝藥酶及環(huán)氧化物水解酶轉(zhuǎn)變成溶于水的代謝產(chǎn)物通過腎臟排除體外。但部分患者由于肝臟中環(huán)氧化物水解酶缺乏,中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)不能通過生物轉(zhuǎn)化或解毒排出,從而在體內(nèi)積聚并且結(jié)合成大分子物質(zhì),進而誘導(dǎo)細胞凋亡,同時還可激活特異性T細胞,啟動機體免疫反應(yīng)。
藥疹的發(fā)生除藥物因素外,還與其他因素相關(guān)。近年來,許多關(guān)于臨床藥疹病例的研究均發(fā)現(xiàn),部分患者即使停用致敏藥物,病情仍未好轉(zhuǎn),可能與病毒感染有關(guān)[36]。研究發(fā)現(xiàn),藥物超敏綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome,DIHS)患者體內(nèi)存在潛伏感染病毒的再激活,包括人類皰疹病毒(human herpesvirus-6,HHV)-6、HHV-7、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、巨細胞病毒(cytomegaoviyns,CMV),但主要與HHV-6的再激活密切相關(guān)[37]。DIHS早期藥物特異性T細胞活化出現(xiàn)遲發(fā)型T細胞免疫效應(yīng),機體免疫功能不全導(dǎo)致體內(nèi)潛伏的HHV-6等病毒再激活,所以,即使停藥,患者仍會出現(xiàn)第2次高峰癥狀。因此在發(fā)生藥疹的初期,臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)監(jiān)測患者體內(nèi)潛伏的HHV-6是否激活,其免疫學(xué)的改變可作為發(fā)生DIHS的預(yù)警。
疾病的預(yù)防比治療更重要。在服藥過程中,可以通過監(jiān)測血藥濃度預(yù)防藥物過量,同時需密切關(guān)注患者出現(xiàn)的任何不良反應(yīng),及時診治,以防重癥藥疹的發(fā)生。有藥物過敏史的患者應(yīng)避免再次服用致敏藥物。目前,隨著藥疹基因水平的深入研究,用藥前篩查致敏基因成為一種新型的預(yù)防手段。2007年12月,美國食品和藥物管理局發(fā)布關(guān)于CBZ的安全性信息,信息提出CBZ會導(dǎo)致嚴重甚至致命的SJS和TEN,尤其是攜帶HLA-B*1502等位基因的患者更易發(fā)生。因此,建議醫(yī)務(wù)工作者在給予患者應(yīng)用CBZ前,先進行基因檢測,如果患者攜帶HLA-B*1502等位基因,則不建議服用CBZ,除非藥物預(yù)期收益明顯大于嚴重皮膚反應(yīng)風險;一旦使用該藥,需提醒患者監(jiān)測任何皮膚反應(yīng)的癥狀,一旦出現(xiàn),應(yīng)立即就醫(yī)。即使經(jīng)檢測HLA-B*1502基因為陰性的患者,仍有可能出現(xiàn)不良反應(yīng),服藥后仍需警惕[38]。Locharernkul等[39]通過成本-效益分析表明,服用CBZ前篩查 HLA-B*1502 基因的成本要比出現(xiàn)SJS/TEN后的治療費用低。近期,臺灣地區(qū)開展了大規(guī)模試驗,給予需要應(yīng)用CBZ的患者進行服藥前HLA-B*1502基因篩查,陽性患者建議選用其他抗癲癇類藥物,陰性患者根據(jù)需要選擇藥物,通過長期觀察發(fā)現(xiàn),CBZ致SJS/TEN 的發(fā)生率從0.23%降至0[40]。因此,筆者認為HLA-B*1502基因篩查是預(yù)防CBZ致SJS/TEN的重要手段。然而,目前推廣HLA-B*1502生物標記檢測還有一定難度,需要快速、簡單、低成本的篩選實驗進行推廣。
藥疹的發(fā)生與很多因素相關(guān),其中以基因多態(tài)性的研究最為深入。藥疹的發(fā)生具有明顯的基因易感性和種族特異性,HLA-B*1502等位基因陽性患者服用抗癲癇藥物CBZ導(dǎo)致SJS/TEN的風險明顯增加,漢族人群表達HLA-B*1502等位基因的頻率明顯高于其他種族。但耐受患者可攜帶HLA-B*1502等位基因卻未出現(xiàn)不良反應(yīng),因此只檢測HLA-B*1502等位基因預(yù)防藥疹的發(fā)生存在一定的假陽性率。通過本室的研究顯示,重癥藥疹組HLA-B*1502 mRNA表達水平顯著高于耐受組,且TCR Vβ11譜型均發(fā)生漂移,檢測HLA-B*1502 mRNA表達水平和TCR Vβ11譜型可以作為預(yù)防重癥藥疹的重要指標。但仍需要進一步探索其上游或下游的發(fā)病機制。因此,對藥疹發(fā)生機制的了解,可以更好的預(yù)防其發(fā)生和進行及時的診治,降低用藥風險,使臨床用藥更加合理、規(guī)范。
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