李　宏，顧建青，張　羅，程　雷，劉光輝，尹　佳

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科，北京 100730)

過敏性鼻炎是常見的過敏性疾病，全球普通人群患病率約為10%～20%。研究顯示，過敏性鼻炎會(huì)顯著影響患者的生活質(zhì)量、學(xué)習(xí)表現(xiàn)和工作效率。在過敏性鼻炎發(fā)病機(jī)制中，組胺作為一種重要介質(zhì)，在鼻癢、噴嚏、流涕和鼻塞等癥狀中起著關(guān)鍵作用。因此，包括《變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響》(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)等世界眾多國(guó)家和國(guó)際指南均推薦用組胺H1受體拮抗劑治療過敏性鼻炎。非鎮(zhèn)靜類第二代抗組胺藥由于具有嗜睡作用弱的特點(diǎn)，更適合作為治療過敏性鼻炎的常用藥物。苯磺貝他斯汀是一種選擇性的組胺H1受體拮抗劑，屬于第二代H1抗組胺藥，主要特點(diǎn)是服用后起效迅速，不良反應(yīng)如嗜睡等發(fā)生率低。苯磺貝他斯汀具有很強(qiáng)的組胺拮抗作用，對(duì)白三烯、血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)等也有同樣的拮抗作用，因此，其對(duì)嗜酸粒細(xì)胞在炎性部位的浸潤(rùn)具有較強(qiáng)抑制作用。本試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照研究的方法，通過與氯雷他定片進(jìn)行比較，對(duì)田邊三菱制藥株式會(huì)社(日本)生產(chǎn)的苯磺貝他斯汀治療過敏性鼻炎的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)象與方法

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性對(duì)照、平行分組設(shè)計(jì)。

研究對(duì)象

病例選擇：于2007年11月至2008年7月至各研究中心就診的過敏性鼻炎患者，凡符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)，且無任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)，納入本試驗(yàn)。過敏性鼻炎的診斷依照2001年世界衛(wèi)生組織發(fā)表的ARIA[1]。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲，男女不限；(2)符合過敏性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：病史：具有鼻癢、噴嚏、鼻分泌物和鼻塞4項(xiàng)癥狀中至少3項(xiàng)，常年性者在有癥狀的日子里癥狀每日累計(jì)達(dá)0.5～1 h以上。查體：鼻腔檢查可見鼻黏膜蒼白、水腫或充血?；ǚ郯Y患者往往有明顯的結(jié)膜充血、水腫，嚴(yán)重者眼瞼腫脹。過敏原特異性診斷：采用ImmunoCAP系統(tǒng)檢測(cè)過敏原血清sIgE≥2級(jí)；(3)過敏性鼻炎病程大于等于1年；(4)愿意接受治療并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并感染性副鼻竇炎,中耳炎，上、下呼吸道感染者；(2)合并過敏性哮喘者，最近5年有哮喘發(fā)作者；(3)非過敏性鼻炎患者(不能查出明確過敏原的患者)；(4)鼻息肉或嚴(yán)重的鼻中隔偏曲者；(5)已知對(duì)H1受體拮抗劑或研究制劑的成分或類似成分過敏者；(6)氯雷他定停藥時(shí)間小于4周；(7)阿司咪唑的停藥時(shí)間小于6周，其他抗組胺藥停藥時(shí)間小于1周；(8)鼻吸入抗組胺藥停藥時(shí)間小于1周；(9)皮質(zhì)激素滴鼻劑或噴鼻劑停藥時(shí)間小于1周；(10)系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇停藥時(shí)間小于4周；(11)正在使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，和或正在系統(tǒng)使用咪唑類抗真菌劑；(12)合并青光眼、尿潴留、前列腺肥大者；(13)器質(zhì)性心臟病或心律失常者，心電圖指標(biāo)異常者；(14)合并嚴(yán)重肝、腎等器官疾病或惡性腫瘤患者，或有臨床意義的肝腎功能異常的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果；(15)妊娠、哺乳期婦女及近期準(zhǔn)備生育的男女；(16)從事需注意力高度集中工作者，如駕駛員、高空作業(yè)者；(17)既往癲癇發(fā)作或者腦器質(zhì)性病變以及有誘發(fā)癲癇發(fā)作可能的患者；(18)需要維持服用抗焦慮藥，安定藥及鎮(zhèn)靜藥的患者；(19)選前90天參加過其他藥物臨床試驗(yàn)；(20)已知或懷疑患者不能遵守試驗(yàn)方案，或研究者認(rèn)為不適合入選的其他情況。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)；(2)入選后未曾用藥者；(3)無任何隨訪記錄者。

試驗(yàn)用藥

安慰劑：重量與氯雷他定片10 mg相同的安慰劑，規(guī)格為10 mg片，用膠囊包裝，主要成分為藥用輔料，田邊三菱制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)070301，有效期至2010年1月。

用藥方法

苯磺貝他斯汀組：早飯和晚飯后分別服用膠囊包裝的苯磺貝他斯汀片10 mg。

氯雷他定組：早飯后服用膠囊包裝的氯雷他定片10 mg，晚飯后服用安慰劑。

兩組均連續(xù)用藥14 d。

療效評(píng)估

主要療效指標(biāo)：本試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為治療2周后過敏性鼻炎總有效率?？傆行矢鶕?jù)過敏性鼻炎癥狀積分下降指數(shù)(symptom score reducing index，SSRI)來計(jì)算。計(jì)算公式為SSRI=(治療前積分-治療后積分)治療前積分。

癥狀積分按4級(jí)評(píng)分法記錄受試者噴嚏、鼻涕、鼻癢、鼻塞的情況(表1)，上述4項(xiàng)評(píng)分相加即為癥狀積分，試驗(yàn)期間要求患者每日如實(shí)記錄癥狀變化情況，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。療效判定按照以下4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：(1)顯效為SSRI≥0.8；(2)良效為0.3≤SSRI<0.8；(3)微效為0

次要療效指標(biāo)：(1)用藥1、2周后SSRI；(2)用藥1、2周后噴嚏、鼻涕、鼻癢、鼻塞這4個(gè)癥狀評(píng)分分別較基線的下降值，計(jì)算公式：?jiǎn)蝹€(gè)癥狀評(píng)分下降值=治療前單個(gè)癥狀評(píng)分―治療后單個(gè)癥狀評(píng)分；(3)用藥2周后鼻腔檢查評(píng)分較基線的下降值，分別于基線和治療2周后對(duì)鼻腔進(jìn)行檢查，計(jì)算公式：鼻腔檢查評(píng)分下降值=治療前鼻腔檢查評(píng)分―治療后鼻腔檢查癥狀評(píng)分(表2)。

表1　過敏性鼻炎癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Table 1　Criteria for symptoms of allergic rhinitis

*1次連續(xù)噴嚏個(gè)數(shù)；**每日擤鼻次數(shù)

安全性評(píng)估

記錄在治療過程中患者出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的各種不良事件，說明其程度、持續(xù)時(shí)間、是否需要處理以及轉(zhuǎn)歸等。對(duì)所有不良事件均按“肯定”、“很可能”、“可能”、“可疑”及“不可能”等5類進(jìn)行分析，并將前3種定為藥物的不良反應(yīng)[2]。

測(cè)定用藥前后患者的血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SAS 9.1.3版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組間療效比較采用兩樣本率的非劣效假設(shè)檢驗(yàn)，顯著性水平設(shè)定為0.025，單側(cè)檢驗(yàn)。次要療效指標(biāo)采用Wilxocon秩和檢驗(yàn)分析兩組差異。P≤0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性分析包括不良事件例數(shù)及百分比、實(shí)驗(yàn)室異常例數(shù)及百分比。用藥后的主要和次要療效指標(biāo)對(duì)全分析數(shù)據(jù)集(full analysis set，F(xiàn)AS)進(jìn)行分析，安全性分析對(duì)安全集(safety set，SS)進(jìn)行分析。

結(jié)　　果

一般資料

本試驗(yàn)3個(gè)中心共入組240例，苯磺貝他斯汀組與氯雷他定組為1∶1。其中230例受試者的數(shù)據(jù)可進(jìn)入FAS，苯磺貝他斯汀組為116例，氯雷他定組為114例，受試者未進(jìn)入FAS的原因是未服藥(或服藥未知)(苯磺貝他斯汀組1例，氯雷他定組2例)和違反方案用藥(苯磺貝他斯汀組3例，氯雷他定組4例)。236例受試者的數(shù)據(jù)可進(jìn)入SS，其中苯磺貝他斯汀組118例，氯雷他定組118例，所有接受至少一劑試驗(yàn)藥物并至少一次安全性評(píng)價(jià)的受試者，均將納入SS。兩組病例入組時(shí)的年齡、性別、總癥狀積分等均具有可比性(表3)。

表2　過敏性鼻炎鼻腔檢查評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Table 2　Criteria for nasal cavity examination of allergic rhinitis

療效分析

治療2周后過敏性鼻炎總有效率：FAS中服用苯磺貝他斯汀的受試者的總有效率為91.4%，氯雷他定組為91.2%。兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.984)(表4)。

用藥1、2周后SSRI：用藥1、2周后鼻涕、噴嚏、鼻塞、鼻癢評(píng)分較基線的下降值，以及用藥2周后鼻腔檢查評(píng)分較基線的下降值等6項(xiàng)次要療效指標(biāo)的組間比較差異，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均P>0.05(表5)。

安全性評(píng)價(jià)

兩組均未見與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。苯磺貝他斯汀組1人發(fā)生了妊娠事件，該事件按照嚴(yán)重不良事件的報(bào)告流程進(jìn)行了報(bào)告。研究者在得知該例受試者發(fā)生妊娠后即終止了其試驗(yàn)，并在隨后對(duì)該受試者采取了終止妊娠的措施。

236例受試者(SS)中，有49例發(fā)生了67例與研究藥物有關(guān)的不良事件，發(fā)生率為20.8%。其中苯磺貝他斯汀組有19例發(fā)生了26件例與研究藥物有關(guān)的不良事件，發(fā)生率為16.1%；氯雷他定組有30例發(fā)生了41例與研究藥物有關(guān)的不良事件，發(fā)生率為25.4%。

67件與研究藥物有關(guān)的不良事件中，頭痛4件，頭暈1件，嗜睡22件，口干10件，咽干4件，鼻干2件，鼻衄2件，胃部不適6件，上腹痛4件，腹脹1件，消化不良1件，惡心2件，皮疹1件，背痛1件，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高4件，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高2件。按身體系統(tǒng)分，F(xiàn)isher精確概率檢驗(yàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)藥物的與研究藥物有關(guān)的嗜睡發(fā)生率低于對(duì)照藥物，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余各種類型的與研究藥物有關(guān)的不良事件發(fā)生率的組間差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義均P>0.05(表6)。

表3全分析數(shù)據(jù)集一般資料分析

組別年齡(歲)例數(shù)男女癥狀積分氯雷他定組(n=114)34 04±11 161538 13±1 62苯磺貝他斯汀組(n=116)34 01±11 458587 96±1 50統(tǒng)計(jì)值0 000a0 271b0 640cP值0 9900 6030 522

a為F值，t檢驗(yàn)；b為χ2值，卡方檢驗(yàn)；c為Z值，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)

表4　用藥2周后過敏性鼻炎療效總有效率頻數(shù)分析(全分析數(shù)據(jù)集)Table 4　Frequency analysis of total effective rate of anaphylactic rhinitis after two-week therapy　[n(%)]

表5　次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)分析(全分析數(shù)據(jù)集)Table 5　Index analysis of secondary therapeutic evaluation

表6　試驗(yàn)中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)Table 6　Adverse reactions associated with drugs for trial

實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)兩組患者治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查結(jié)果均無明顯變化或僅有輕度改變但無臨床意義。

討　　論

本試驗(yàn)經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭北京同仁醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院共同完成。通過檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)(萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù))，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)尚無苯磺貝他斯汀臨床試驗(yàn)報(bào)告。本試驗(yàn)始于2007年9月，2008年7月結(jié)束。該試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，苯磺貝他斯汀片與氯雷他定片對(duì)照，評(píng)價(jià)其治療過敏性鼻炎的療效和安全性。在對(duì)照藥的選擇方面，由于其他類似產(chǎn)品如依巴斯汀、咪唑斯汀等在臨床應(yīng)用并不廣泛，因此本試驗(yàn)選擇同為抗H1組織胺受體拮抗劑的氯雷他定片做為對(duì)照藥，該藥同為長(zhǎng)效三環(huán)類抗組胺藥物，在中國(guó)上市多年，療效肯定，應(yīng)用最廣泛，治療過敏性鼻炎效果被廣泛認(rèn)可。兩種藥物均以乙胺基團(tuán)X-CH2-CH2-N作為母核，均為特異選擇性與組胺靶細(xì)胞上的H1受體結(jié)合，阻斷組胺H1受體而發(fā)揮抗組胺作用，具有相似的作用機(jī)制。

本試驗(yàn)四個(gè)中心(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 北京協(xié)和醫(yī)院 變態(tài)反應(yīng)科；北京同仁醫(yī)院北京市耳鼻喉科研究所；江蘇省人民醫(yī)院耳鼻喉科；武漢同濟(jì)醫(yī)院過敏反應(yīng)科)共計(jì)隨機(jī)入組240例受試者，230例進(jìn)入FAS，195例進(jìn)入符合方案集(PPS)，其中苯磺貝他斯汀組96例。從主要療效指標(biāo)來看，無論是PPS或FAS，用藥2周后，過敏性鼻炎的治療療效顯示，苯磺貝他斯汀組與氯雷他定組間療效無差異。治療后，苯磺貝他斯汀的受試者的總有效率為91.4%，氯雷他定組為91.2%，P=0.984。提示苯磺貝他斯汀治療過敏性鼻炎有效。

苯磺貝他斯汀最早于2000年10月獲準(zhǔn)在日本上市，用于治療過敏性鼻炎。基礎(chǔ)研究提示苯磺貝他斯汀有很強(qiáng)的I型過敏反應(yīng)(PCA反應(yīng)，過敏性休克)抑制作用[2]，組胺的拮抗作用及對(duì)白三烯、血小板活化因子等的拮抗作用，可抑制白介素5生成[3]。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，苯磺貝他斯汀具有抑制呼吸道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，降低外周血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量的作用[4]。苯磺貝他斯汀不易透過血腦屏障，幾乎無中樞鎮(zhèn)靜及抗M膽堿作用。本試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)苯磺貝他斯汀對(duì)中樞鎮(zhèn)靜作用極弱，且低于氯雷他定的中樞鎮(zhèn)靜作用。本試驗(yàn)顯示苯磺貝他斯汀組嗜睡的發(fā)生率為4.2%；氯雷他定組為14.4%，P=0.012。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

藥代動(dòng)力學(xué)方面[5]，在人體血漿及尿中未發(fā)現(xiàn)苯磺貝他斯汀的代謝物，用藥后24小時(shí)內(nèi)，75～90%以藥物原形貝他斯汀從尿中排泄。目前，該藥主要在日本、韓國(guó)銷售。國(guó)外臨床試驗(yàn)和藥品上市后反饋的信息顯示，常見的不良反應(yīng)主要有困倦和消化系統(tǒng)癥狀，一般為輕度，時(shí)間較短，停藥后都可消失。本試驗(yàn)安全性結(jié)果顯示，苯磺貝他斯汀組與氯雷他定組均有良好的安全性，藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.1%，25.4%。苯磺貝他斯汀組主要不良反應(yīng)是嗜睡和消化系統(tǒng)癥狀，程度輕，時(shí)間短，停藥后即消失。本次試驗(yàn)未發(fā)生與研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

苯磺貝他斯汀治療過敏性鼻炎有效，不良反應(yīng)發(fā)生率低。其療效及安全性與氯雷他定相似，并且苯磺貝他斯汀嗜睡的發(fā)生率低于氯雷他定。

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