王　立，楊云嬌，張　烜，李永哲，張奉春

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種以肝臟為主要靶器官的自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性非化膿性炎性破壞，疾病進(jìn)展的終點是肝硬化。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PBC的病變并不局限于肝臟，其他臟器受累的情況非常多見；另外，相當(dāng)一部PBC患者同時合并干燥綜合征(sj?gren’s syndrome，SS)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)等其他結(jié)締組織病(connective tissue diseases，CTD)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種經(jīng)典的、發(fā)病率相對較高的CTD，但是SLE與PBC共存的現(xiàn)象卻并不多見。本文力圖通過對這一現(xiàn)象的總結(jié)和歸納，尋找有意義的臨床特點，以期對臨床思維的建立、疾病的診治探索有所幫助。

對象和方法

病例來源

2000年1月至2012年1月北京協(xié)和醫(yī)院住院及門診PBC患者、納入風(fēng)濕免疫科PBC數(shù)據(jù)庫者356例，納入時按照美國肝臟病學(xué)會2000年的PBC分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。本研究按照美國肝臟病學(xué)會2009年制定的PBC分類標(biāo)準(zhǔn)[2]對上述356例患者進(jìn)行重新評價，剔除34例，保留322例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合美國肝臟病學(xué)會2009年制定的PBC分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。以下3條中符合2條或以上者可診斷為PBC：(1)堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)等反映膽汁淤積的生化指標(biāo)升高；(2)抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibodiy，AMA)陽性；(3)肝臟病理檢查示非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管損害，同時除外肝內(nèi)局部膽管梗阻或肝外膽管梗阻、病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷等肝臟疾病。

SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)：SLE診斷符合2009年美國風(fēng)濕學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)[3]。

分組標(biāo)準(zhǔn)

同時符合上述PBC與SLE標(biāo)準(zhǔn)者，納入PBC合并SLE組；符合PBC診斷，未滿足其他任何一種CTD診斷者，歸入單純PBC組。

統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18.0軟件，兩組資料比較用二項分布檢驗、t檢驗、χ2檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般情況分析

322例PBC患者中，女294例，男28例，平均年齡(53.2±11.7)歲，平均隨診(5.8±3.5)年，抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)陽性率87.0%(275316)，AMA陽性率90.9%(290319)，抗線粒體抗體M2亞型(AMA-M2)(139.6±107.9)Uml。

PBC合并SLE患者

322例PBC患者中，單純PBC者172例，合并SS者121例，合并SLE者12例(3.7%)，合并多發(fā)性肌炎(ploymyositis，PM)10例，合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)10例，合并SSc者9例。

合并SLE的12例患者均為女性，平均年齡(50.1±9.4)歲。其中，6例為單純SLE重疊，另6例除SLE外還重疊了1～2種其他CTD(表1)。

12例PBC合并SLE患者中，5例以雷諾現(xiàn)象起??；ANA的核型包括均質(zhì)型(H)、斑點型(S)、均質(zhì)核仁型(HN)、胞漿型(C)等；2例患者有抗磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)陽性。其中9例患者先診斷SLE ，另外3例患者先診斷PBC(表2)。

單純PBC與PBC合并SLE的特點比較

PBC合并SLE組與單純PBC組比較，白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、ALP、γ-GT、IgM水平均偏低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別=0.000、0.004、0.001、0.020、0.000及0.000)。兩組在性別比例、年齡、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、ANA及AMA陽性率等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表1　12例PBC合并SLE患者情況Table 1　Distribution of coexistence 12 PBC patients overlapped SLE

PBC：原發(fā)性膽汁性肝硬化；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；CTD：結(jié)締組織病；SS：干燥綜合征；APS：抗磷脂綜合征；SSc：系統(tǒng)性硬化癥

討　　論

SLE和PBC都好發(fā)于女性自身免疫性疾病患者，前者多發(fā)生于育齡期年輕女性，后者常見于40～60歲的中年女性，兩者共存的情況并不多見。

PBC是CTD中常見的肝功能異常的原因，尤其在SS和SSc患者中，我國PBC患者合并SS者最常見[4]。國外也有關(guān)于PBC與其他自身免疫性疾病共存的報道，英國研究人員Watt等[5]報道了160例PBC患者的隊列研究，其中53%的患者合并有1種以上的自身免疫性疾病，以SS、自身免疫性甲狀腺炎、SSc和RA最多見，病例數(shù)分別為40例(25%)、37例(23%)、27例(17%)和12例(8%)。意大利Marasini等[6]研究了170例PBC患者的病歷資料，其中54例有雷諾現(xiàn)象，合并CTD的患者中SSc最多見，占總病例數(shù)的12.3%(21例)。本研究中，PBC合并SLE的病例數(shù)排在第2位，高于SSc的合并率。Chowdhary等[7]在40例SLE患者中發(fā)現(xiàn)了3例PBC患者。Efe等[8]回顧分析了147例SLE患者，36例有肝酶異常，其中有7例(4.7%)診斷了自身免疫性肝病，4例為自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)，2例為PBC，1例為AIH及PBC重疊。這些報道和本研究都說明，PBC作為SLE患者肝酶異常的原因已經(jīng)得到越來越多的認(rèn)識。

表2　12例PBC合并SLE患者的臨床資料Table 2　Clinical features of 12 PBC patients combined with SLE

PBC：原發(fā)性膽汁性肝硬化；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；ANA：抗核抗體；dsDNA：雙鏈DNA；ACA抗體：抗著絲點抗體；抗RNP抗體：抗核糖體蛋白抗體；ACL抗體；抗心磷脂抗體

表3　單純PBC與PBC合并SLE的臨床特點比較Table 3　Compare of PBC combined with SLE and PBC patients

WBC：白細(xì)胞計數(shù)；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板計數(shù)；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；γ-GT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；ANA：抗核抗體；AMA：抗線粒體抗體；*與單純PBC組比較P<0.05

SLE是發(fā)病率最高的CTD之一，也是經(jīng)典的自身免疫病的原型，可以有多器官、多系統(tǒng)受累，尤以皮膚、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累多見。雖然肝臟受累或肝損害并不是SLE的典型表現(xiàn)，也未被列入SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)，但臨床型或亞臨床型的肝臟病變并不少見，發(fā)生率約25～50%[9]。除了原發(fā)病導(dǎo)致的肝臟自身免疫性損傷或破壞外，藥物性肝損傷、合并病毒性肝炎或非酒精性脂肪肝、合并自身免疫性肝病、結(jié)節(jié)性退化性增生、肝臟血管炎等都是SLE常見的肝酶異常的原因[10]。另外，某些SLE平滑肌受累的亞型中，胃腸道和輸尿管平滑肌的受累可導(dǎo)致假性腸梗阻、腎盂積水等臨床表現(xiàn)，還有部分患者同時或單純存在肝外膽管的平滑肌受累，導(dǎo)致發(fā)生梗阻性黃疸，稱為內(nèi)臟平滑肌運動障礙綜合征(visceral muscle dysmotility syndrome，VMDS)[11]。甚至還有某些SLE患者的首發(fā)癥狀即類似暴發(fā)性肝炎的表現(xiàn)，從傳染病?？漆t(yī)院除外嗜肝病毒感染后轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕免疫科繼續(xù)治療。有學(xué)者提出過“狼瘡肝炎(Lupus Hepatitis，LH)”的概念，將SLE的諸多肝損害表現(xiàn)均歸為其中[12]。一般而言，新發(fā)SLE患者如果發(fā)現(xiàn)肝酶或膽酶的異常，則提示可能是SLE本身累及肝臟，造成了肝損害[13]。而如果在規(guī)范治療和隨診一段時間后，SLE病情已處于穩(wěn)定期，發(fā)現(xiàn)或仍然存在肝損害，則可能是由于藥物或合并自身免疫性肝病等因素導(dǎo)致。日本研究者Takahashi等[14]總結(jié)了164例隨診的SLE患者的情況，其中60例(36.6%)出現(xiàn)肝損害，其原因包括藥物(31.7%)、脂肪肝(16.7%)、AIH(10.0%)和PBC(3%)等。

當(dāng)SLE和PBC共存時，PBC常早于SLE發(fā)生，也有部分患者在診斷SLE 若干年以后才被診斷為合并PBC[15]。然而，本研究先出現(xiàn)SLE的患者(912)居多，其中部分患者診斷SLE時同時發(fā)現(xiàn)了明確的AMA和AMA-M2抗體，但ALP、γ-GT正常，在長期的隨診中逐漸出現(xiàn)了生化指標(biāo)的異常，最終診斷為PBC。

本文通過對PBC和SLE合并患者的資料分析，發(fā)現(xiàn)其與單純PBC患者相比，存在有顯著差異的實驗室檢查指標(biāo)。如外周血三系(WBC、Hb及PLT)降低，這與SLE易累及血液系統(tǒng)的特點相符。PBC合并SLE患者的PBC特征性的生化指標(biāo)如ALP、γ-GT、IgM水平低于單純PBC患者。有研究表明，PBC患者初治時的ALP、γ-GT和IgM水平可能與肝臟病變的嚴(yán)重程度及對熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)的生化應(yīng)答是否良好有關(guān)，對預(yù)后也有提示作用[16]。這提示SLE很可能是PBC的一個保護性因素，由于SLE的存在而使PBC的肝損害相對變輕。上述提示在文獻(xiàn)中沒有找到相應(yīng)的解釋和答案，有待于設(shè)計更嚴(yán)格的隊列研究做進(jìn)一步的研究和驗證。

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