徐 慧,張振剛

(江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院東區(qū)心內(nèi)科,江蘇揚(yáng)州,225001)

慢性心力衰竭(CHF)的發(fā)病率和死亡率正在逐年上升,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和公眾健康。隨著對(duì)CHF病理、生理機(jī)制的深入研究,人們逐漸認(rèn)識(shí)到心力衰竭的發(fā)生發(fā)展是一系列復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)改變、心室重構(gòu)以及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的紊亂。血流動(dòng)力學(xué)異常可激活神經(jīng)內(nèi)分泌,加重心肌損害,神經(jīng)內(nèi)分泌的持續(xù)激活可直接損害心肌和加劇血流動(dòng)力學(xué)紊亂,而心肌損害、左室進(jìn)行性擴(kuò)大和衰竭的結(jié)果又導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌的激活。近年來(lái)大量試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示,阿托伐他汀具有降脂外的心血管系統(tǒng)多效性,包括對(duì)心力衰竭的治療作用?，F(xiàn)對(duì)阿托伐他汀在心力衰竭的治療方面做一概述。

1 阿托伐他汀改善心力衰竭的作用機(jī)制

1.1 降低炎癥反應(yīng)

近年來(lái),大量研究表明細(xì)胞因子調(diào)控心肌細(xì)胞壞死過(guò)程,而免疫和炎癥反應(yīng)通過(guò)炎癥因子介導(dǎo)心力衰竭(HF)的發(fā)生和發(fā)展。心衰時(shí)外周血及心肌中大量炎癥介質(zhì)活化,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡致使炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。在正常心臟中促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)不表達(dá),當(dāng)心肌損害時(shí),合成和釋放增加[1]。自20世紀(jì) 90年代 Levine等[2]首次發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者血清TNF水平明顯升高,有關(guān)細(xì)胞因子的研究越來(lái)越多。

皮下注射異丙腎上腺素(ISO)可導(dǎo)致心臟肥大,肌細(xì)胞壞死,成纖維細(xì)胞增殖及結(jié)締組織堆積,抑制心臟收縮及舒張功能[3],研究表明大劑量的ISO(>85 mg/kg)可使大鼠心肌彌散壞死,逐漸發(fā)展為心衰[4]。安[5]等利用ISO誘導(dǎo)建立大鼠CHF模型,研究阿托伐他汀對(duì)心臟的影響發(fā)現(xiàn) ,ISO組TNF-α和IL-6分別為(1250.64±33.12)和(134.82±5.02),明顯高于對(duì)照組的(956.07±39.97)和(105.13±4.79)(P<0.01);而ISO+阿托伐他汀組則為(1048.07±35.78)和(118.00±2.98),明顯低于ISO組(P<0.05),表明阿托伐他汀可降低炎癥因子TNF-α、IL-6水平。

潘瑞芳[6]將70例CHF患者隨機(jī)分阿托伐他汀組(n=32)和常規(guī)治療組(n=38),結(jié)果顯示阿托伐他汀組TNF-α水平顯著降低(P<0.05),左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著升高(P<0.05),左室舒張末內(nèi)徑(LVDd)顯著降低(P<0.05),與常規(guī)治療組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且TNF-α隨NYHA心功能分級(jí)的升高而逐漸升高(P<0.05),相關(guān)性分析顯示TNF-α和 LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.42,P<0.05),與LVDd呈正相關(guān)(r=-0.58,P<0.05)。研究表明隨著TNF-α的升高,心功能在惡化,且與心衰的嚴(yán)重程度相關(guān),阿托伐他汀組可降低TNF-α的濃度,減緩心臟損害進(jìn)程,保護(hù)心臟結(jié)構(gòu)及功能。

C反應(yīng)蛋白(CRP)是急性相反應(yīng)蛋白,可由TNF-α、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成,在一定程度上可代表炎癥因子的變化。劉等[7]將66例心衰患者(LVEF均<0.05,血清CRP相當(dāng))隨機(jī)分為治療組34例(阿托伐他汀10 mg+基礎(chǔ)治療)和對(duì)照組32例(基礎(chǔ)治療)。8周后,治療組LVEF由(38.75±6.12)升高至(44.83±5.63)(P<0.01),對(duì)照組由(37.39±5.78)升高至(40.96±6.04)(P<0.05);治療組CRP(6.21±1.17)降低至(3.87±1.29)(P<0.01),對(duì)照組由(6.04±1.32)降低至(4.63±0.98)(P<0.01),且治療組LVEF的提高水平明顯高于對(duì)照組,CRP明顯低于對(duì)照組,表明阿托伐他汀短期治療可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),改善心功能。大量研究顯示炎癥因子可作為判斷心衰嚴(yán)重程度的指標(biāo)?？垢腥局委熆赡艹蔀樾乃ブ委煹男履Ｊ?。

1.2 降低氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致心血管結(jié)構(gòu)及功能異常的原因之一,是導(dǎo)致心衰發(fā)生、發(fā)展的因素之一。目前已有研究[8]支持他汀類藥物具有抗氧化應(yīng)激的作用。輔酶Q是線粒體氧化磷酸化的輔酶,是呼吸鏈重要組成之一,參與三磷腺苷(ATP)的合成,輔酶Q10可通過(guò)減輕氧化應(yīng)激和增加ATP的產(chǎn)生而改善心臟的收縮功能[10-12]。而輔酶Q10的合成依賴HMG-CoA還原酶,他汀類抑制HMGCoA還原酶活性,引起輔酶Q10的減少[3,13]。丙二醛(MDA)是氧自由基引發(fā)脂類過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物,可評(píng)定心衰時(shí)能量代謝和氧自由基對(duì)機(jī)體的損害[9]。心肌損害時(shí)外周血氧自由基增多,內(nèi)源性抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)活性變化可間接評(píng)定心衰時(shí)能量代謝及氧自由基對(duì)機(jī)體造成的損傷程度。

2011年趙[9]等研究阿托伐他汀及輔酶Q10對(duì)心肌梗死后心衰大鼠的影響發(fā)現(xiàn),模型+阿托伐他汀組與模型組比較MDA[(26.22±1.94)∶(30.31±1.50)]含量明顯減少,SOD[(56.16±5.98)∶(47.95±4.24)]活性明顯增強(qiáng)(P<0.01),提示阿托伐他汀具有抗氧化應(yīng)激的作用。模型+阿托伐他汀+輔酶Q10組與模型十阿托伐他汀組比較MAD[(22.28±2.33)∶(26.22±1.94)]含量減少,SOD[(66.27±4.99)∶(56.16±5.98)]活性增高(P<0.05),提示聯(lián)合用藥較單獨(dú)用藥更能減輕氧自由基對(duì)心肌的損害,降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。

1.3 降低能量代謝

心臟是個(gè)高功能、高耗能、高耗氧的器官,ATP是心肌組織唯一能夠直接利用的能量形式。心肌細(xì)胞不斷合成ATP以維持正常的泵功能和細(xì)胞活力。心室重塑時(shí)存在能量代謝的紊亂,2004年Van Bilsen-M等[14]提出心肌細(xì)胞物質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致心肌能量代謝障礙,最終可引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變。線粒體是能量產(chǎn)生和儲(chǔ)存的主要場(chǎng)所。解耦聯(lián)蛋白(UCPs)是線粒體內(nèi)膜上參與能量代謝的重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,其中UCP2主要在心肌中表達(dá),它作為質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)體,可使質(zhì)子直接進(jìn)入基質(zhì)而不參與ATP合成,導(dǎo)致自由能消耗而使氧化磷酸化解耦聯(lián)。

2011年趙等[9]不僅探討阿托伐他汀的抗氧化作用,還探討了能量代謝的變化。研究發(fā)現(xiàn)與假手術(shù)組相比,模型組大鼠UCP2mRNA表達(dá)水平明顯上調(diào)(P<0.001),表明梗死后心衰大鼠非梗死區(qū)亦存在能量代謝變化。與模型組相比,阿托伐他汀組及阿托伐他汀+輔酶Q10組能明顯下調(diào)非梗死區(qū)UCP2mRNA表達(dá)(P<0.01),且阿托伐他汀+輔酶Q10組作用更為顯著。表明阿托伐他汀+輔酶 Q10可能通過(guò)下調(diào)心肌UCP2mRNA的表達(dá),改善心梗后心衰大鼠能量代謝。通過(guò)控制心肌能量代謝的治療能夠改善心衰患者的心功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量、左室射血分?jǐn)?shù)甚至生存率。

1.4 改善心室重塑

目前大量研究表明,心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制之一是心室重塑。正常情況下細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解處于動(dòng)態(tài)平衡中,若平衡失調(diào),細(xì)胞外基質(zhì)合成增加而降解減少,使心肌細(xì)胞肥大,心肌間質(zhì)纖維化,最終導(dǎo)致心室重塑。而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的活性在心肌重構(gòu)中起著重要的作用。有研究表明他汀類藥物可抑制成纖維細(xì)胞增殖、分泌和合成膠原蛋白,改善心肌肥厚和纖維化,對(duì)心肌重構(gòu)起一定的調(diào)節(jié)作用[15]。

安[5]等構(gòu)建了大鼠心衰模型,研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,ISO組與ISO+阿托伐他汀組左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)及左室質(zhì)量、左室質(zhì)量/體質(zhì)量(LVW/BW)明顯增大(P<0.01),心肌MMP-2 mRNA表達(dá)水平增加(P<0.01),表明ISO組大鼠心臟發(fā)生重構(gòu),且左室短軸縮短率(FS)、左室收縮末壓(LVESP)、左室壓力最大上升速率(dp/dtmax)均明顯下降,左室壓力最大下降速率(dtp/dtmin)、左室舒張末壓(LVEDP)均明顯增加(P<0.01),表明ISO組心功能下降,而三組相比較,ISO+阿托伐他汀組介于對(duì)照組與ISO組間(P<0.05),說(shuō)明阿托伐他汀可改善左室重構(gòu)和心功能。

2010年王等[16]通過(guò)腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)所引起的壓力負(fù)荷,使心肌肥厚、順應(yīng)性下降而建立兔的舒張性心衰模型,病理發(fā)現(xiàn)舒張性心衰組心肌細(xì)胞體積增大,排列紊亂,部分可見慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn),細(xì)胞內(nèi)可見肌纖維斷裂;而阿托伐他汀組心肌細(xì)胞體積有一定程度的增大,肌原纖維較清晰,排列整齊,橫紋清楚。阿托伐他汀組無(wú)論是心臟超聲、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)還是解剖后心肺重量指數(shù)均明顯低于舒張性心衰組,說(shuō)明阿托伐他汀可以有效抑制心肌肥厚及心室重構(gòu),以延緩整個(gè)舒張性心衰病程。另一方面,本研究結(jié)果還顯示阿托伐他汀組心肌的膠原含量明顯低于舒張性心衰組,偏光鏡顯示其膠原總面積、容積分?jǐn)?shù)以及面積比例也均明顯低于舒張性心衰組,說(shuō)明阿托伐他汀還可以抑制心肌纖維化,改善間質(zhì)重構(gòu)。在趙[9-10]的研究中也發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀抑制心肌細(xì)胞纖維化,并且聯(lián)合使用輔酶Q10其纖維化程度進(jìn)一步減輕。

1.5 抗血栓栓塞

心力衰竭時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞受損,血小板激活發(fā)生不可逆的黏附和聚集,被激活的血小板聚集在內(nèi)皮受損處而形成微血栓。心衰患者易發(fā)生血栓栓塞,研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)血小板和凝血/纖溶有明顯影響,通過(guò)抑制纖溶酶原活化抑制物-1形成,增加組織型纖溶酶原激活物的表達(dá),促進(jìn)纖溶,從而發(fā)揮抗血栓效應(yīng)[17]。臨床研究[18]阿托伐他汀對(duì)血栓前狀態(tài)(PTS)分子標(biāo)記物異常的缺血性心衰患者的影響發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀治療組患者纖維蛋白原(Fg),血管性假血友病因子(vWF),血小板a顆粒膜蛋白(GMP-140),1型纖溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)的濃度有顯著下降,治療前后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。常規(guī)治療組患者Fg,vWF,GMP-140,PAI-1的濃度有所下降,但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。即缺血性心衰患者隨心衰的加重,發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性相對(duì)增加,阿托伐他汀可改善缺血性心力衰蝎患者PTS,提示他汀類藥物可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低血黏度,抑制血小板活化,抗血栓以及改善纖溶活性。

1.6 改善血管活性代謝功能

研究表明,心衰患者由于血管內(nèi)皮功能受損而存在血管活性物質(zhì)失衡,進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、凋亡,引起心臟重塑,是心衰發(fā)生發(fā)展的重要因素。氧化亞氮(NO)和降鈣素基因相關(guān)肽(GGRP)具有強(qiáng)大的舒張血管作用,同時(shí)對(duì)心排血量有促進(jìn)作用。內(nèi)皮素(ET)是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放的生物活性多肽,是體內(nèi)作用最強(qiáng)的縮血管活性物質(zhì),對(duì)心臟具有正性肌力作用。

2010年徐峰等[19]研究阿托伐他汀對(duì)心衰患者血管活性物質(zhì)的影響發(fā)現(xiàn),治療后LVEF明顯增加,LVEDD縮小,NO、GGRP水平升高,ET下降,阿托伐他汀組改善更為顯著,與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的氧化亞氮合成酶(eNOS)穩(wěn)定性下降導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào),阿托伐他汀上調(diào)eNOS蛋白水平,增加NO生物效能,調(diào)節(jié)細(xì)胞膜中膽固醇含量,改善血管內(nèi)皮功能,擴(kuò)張血管,改善心肌細(xì)胞功能,促進(jìn)心肌中新生血管形成,下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體,抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和 TNF-α、IL-6、IL-1B 等細(xì)胞因子的釋放,減少心肌損傷,逆轉(zhuǎn)心肌重塑[20-22]。

1.7 調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心衰的發(fā)生發(fā)展中存在一系列神經(jīng)體液紊亂情況,包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAs)的激活,引起多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子過(guò)度激活,促進(jìn)心室重構(gòu),加重心肌損傷和心功能惡化。故治療心衰的關(guān)鍵之一是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活,阻斷心室重構(gòu)。降鈣素基因相關(guān)肽(GGRP)主要分布于心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。研究也表明了阿托伐他汀可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和自主神經(jīng)功能,降低心衰時(shí)交感神經(jīng)的過(guò)度興奮[19]。

2 對(duì)心力衰竭的不良作用

2.1 輔酶Q10水平降低的不利效應(yīng)

輔酶Q10是線粒體氧化磷酸化的輔酶,參與ATP合成;它還具有抗氧化應(yīng)激和維持細(xì)胞膜完整性的重要作用,研究表明阿托伐他汀可以使體內(nèi)輔酶Q10濃度降低,這種效應(yīng)是否會(huì)對(duì)CHF患者產(chǎn)生不利作用尚不明確。Strey等進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),給予阿托伐他汀治療6周后慢性心衰患者血漿輔酶Q10水平的確明顯降低,但內(nèi)皮功能明顯改善,而且改善程度與輔酶Q10下降水平呈正相關(guān)[23],表明阿托伐他汀的致氧化應(yīng)激作用影響甚微,但仍需進(jìn)一步研究。

2.2 對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響

大量研究表明心衰的動(dòng)物模型及患者的心肌組織均有細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Fas/FasL系統(tǒng)作為凋亡信號(hào)受體分子也參與CHF的發(fā)生發(fā)展。Fas蛋白及Fas配體具有促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡作用,從而誘發(fā)心衰[24]?？扇苄訤as(sFas)與Fas受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合FasL或Fas抗體,從而阻斷它們介導(dǎo)的凋亡作用,其結(jié)果導(dǎo)致對(duì)凋亡的抑制。而研究[25]發(fā)現(xiàn)心衰患者血漿sFas水平與LVEF有著較好的相關(guān)性,隨EF值降低而升高,表明心力衰竭時(shí)Fas/FasL系統(tǒng)處于高度的活化狀態(tài)。常規(guī)治療后sFas明顯下降(P<0.05),而阿托伐他汀組無(wú)明顯變化,提示阿托伐他汀可能影響Fas/FasL系統(tǒng)而增加心肌細(xì)胞凋亡的水平,對(duì)患者產(chǎn)生不利影響。

心力衰竭是臨床上高發(fā)和高病死的一種臨床綜合征,盡管阿托伐他汀具有治療心衰的理論基礎(chǔ),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)也提示阿托伐他汀可改善心衰,但也有一定的不利影響。目前還缺乏大規(guī)模人群前瞻性臨床資料進(jìn)一步支持。

[1]AO jie-nan,FENG Hui-juan,WU Di,et al.Role of cytokinesin pathogenesis of heart failure[J].Chinese Journal of Pathophysiology,2005,21(10):2062.

[2]Levine B,Kalman J,Mayer L,et al.Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure[J].N Eng l J Med,1990,323(4):236.

[3]Alireza Garjani,Sina Andalib,Sajjad Biabani,et al.Combined atorvastatin and coenzyme Q10 improve the left ventricular function in isoproterenol-induced heart failure in rat[J].European Journal of Pharmacology,2011,666(2011):135.

[4]Teerlink J R,Pfeffer J M,Pfeffer M A.Progressive ventricular remodeling in response to diffuse isoproterenol-induced myocardial necrosis in rat[J].Circ Res,1994,75(1):105.

[5]安麗萍,傅世英,吳雙.阿托伐他汀對(duì)慢性心力衰竭大鼠左室重構(gòu)和功能的影響及可能機(jī)制[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志,2006,25(2):156.

[6]潘瑞芳.阿托伐他汀對(duì)慢性心力衰竭病人心功能及腫瘤壞死因子的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管雜志,2010,8(10):1158.

[7]劉歆,王燕,蔡尚郎.阿托伐他汀對(duì)充血性心力衰竭患者心功能和C-反應(yīng)蛋白的影響[J].山東醫(yī)藥,2007,47(7):35.

[8]Maack C,Kartes T,Kilter H,et al.Oxygen free radical release in human failing myocardium is associated with incresed activity of racl-GTPase and reresents a target for statin treatment[J].Circulation,2003,108:1567.

[9]趙東明,楊萍,孫昕映,等.阿托伐他汀聯(lián)合輔酶Q10對(duì)心肌梗死后心力衰竭大鼠解耦聯(lián)蛋白2基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2011,15(2):205.

[10]趙東明,楊萍,孫昕映,等.阿托伐他汀聯(lián)合輔酶Q10對(duì)心肌梗死后心力衰竭大鼠丙二醛、超氧化物歧化酶及心肌纖維化的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(12):2254.

[11]Long Yun-qun.Effect of Atorvastatin Combined CoenzymeQ10 on Heart Function in Patients with Chronic Heart Failure[J].China Journal of Medicinal Guide,2011,3(4):638.

[12]McMurray J,Dunselman P,Wedel H,et al.Coenzyme Q10 rosuvastatin,and clinical outcomes in heart failure:a prespecified substudy ofCORONA(controlled rosuvastatin multinational study in heart failure)[J].Cardiology,2010,56:1196.

[13]Ashton E,Krum H.Effect of statins on coenzyme Q10(CoQ10)plasma 1evels in patients with chronic heart failure(CHF)[J].Heart Lung Circ,2008,(17s):s1.

[14]Van Bilsen M,Smeets P J,Gilde A J,et al.Meta bolic remodelling of the failing heart:the cardiac burn-out syndrome[J].Cardiovasc Res,2004,61:218.

[15]Porter K E,Turner N A,O′Regan D J,et al.Simvastatin reduces human atrialmyofibmblast proliferation independently of cholesmrol lowering via inhibition of RhoA[J].Cardiovasc Res,2004,61:745.

[16]王蕾,張世杰,王海鵬,等.阿托伐他汀對(duì)兔舒張性心力衰竭模型心室重構(gòu)的影響[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2010,25(3):223.

[17]張金盈,廖玉華.他汀類藥物能否常規(guī)用于治療慢性心力衰竭[J].臨床心血管病雜志,2006,22(4):193.

[18]劉慧平,李凌,李黎,等.阿托伐他汀對(duì)缺血性心力衰竭血栓前狀態(tài)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥,2007,2(12):718.

[19]徐峰,杜志林,胡顯明,等.阿托伐他汀對(duì)心力衰竭患者心功能及血管活性物質(zhì)的影響[J].臨床軍醫(yī)雜志,2010,38(4):537.

[20]周卿.他汀類藥物對(duì)血管新生作用及機(jī)制的研究[J].國(guó)際心血管雜志,2006,33(1):45.

[21]趙春生,李俊峽.他汀類藥物非降脂作用的研究進(jìn)展[J].華中國(guó)防醫(yī)藥,2009,21(4):18.

[22]Pitchai Balakumar,Sonam Kathuria,Gaurav Taneja,et al.Is targeting eNOS a key mechanistic insight of cardiovascular defensive potentials of statins?[J].Journal of Molecular and Cellular Cardiology,2012,52(1):83.

[23]Strey C H,Young J M,Molyneux S L,et al.Endotheliumameliorating effects of statin therapy and coenzyme Q10 reductions in chronic heart failure[J].Atherosclerosis,2005,179:201.

[24]AO Jie-nan,FENG Hui-juan,WU D I,et al.Role of cytokines in the pathogenesis of heart failure[J].Chinese Journal of Pathophysiology,2005,21(10):2062.

[25]TAN Ming-yue,LI An-ying,ZHAO Shui-pin,et al.Level of plasma soluble Fas and cy tokines in patients with chronic heart failure and the effects of atorvastatin[J].J Clin Cardiol(China),2007,23(2):97.