趙東升，王 強，楊 凌

藥品是效益與風險并存的特殊商品，藥品安全的理想結果即效益最大化，風險最小化。而要達到上述結果就要對藥品采取完善的風險管理措施，保障藥品安全，降低藥品風險。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)采取多種風險管理措施降低藥品風險，其中最主要的就是實施藥品的風險評估和降低計劃(Risk Evaluation and Mitigation Strategies，REMS)。本文以羅格列酮為例，分析FDA藥品風險管理實施和應用，就美國FDA如何對藥品實施風險管理及風險減低措施進行探討，為我國藥品的風險管理行動提供借鑒和參考。

1 羅格列酮可能導致潛在的心臟疾病

羅格列酮(Rosiglitazone)是噻唑烷二酮類降糖藥物，可結合飲食、運動用于治療2型糖尿?。?］。本品于1999年被FDA批準上市，目前市場上銷售的單一成分羅格列酮商品名為文迪雅(Avandia)。此外，羅格列酮可與其他降糖藥物聯(lián)用，如:羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)用商品名為Avandamet，羅格列酮與格列美脲聯(lián)用商品名為Avandaryl。羅格列酮主要通過增加胰島素的敏感性而發(fā)揮作用。通過過氧化體增殖因子激活位于肝、骨骼肌、脂肪組織等胰島素靶器官的γ受體，達到降低胰島素耐藥性的目的。不良反應包括:貧血、低血糖反應、肝功能異常、血脂增高等，有心衰病史或有心衰危險因素的患者以及有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者禁用。

近年研究發(fā)現(xiàn)，隨著羅格列酮的廣泛應用，水腫發(fā)生率有所增加。水腫發(fā)生的機制可能是腎排鈉減少、水鈉潴留增加而導致細胞外液容量增加。2型糖尿病患者是心血管疾病(如冠心病、充血性心力衰竭)的高危人群，有些接受治療的患者可能有潛在的心功能不全，并且水腫可能是充血性心力衰竭(CHF)的前兆或體征，因此，心臟安全性問題引起了醫(yī)生的關注［2］。

本品上市后，F(xiàn)DA監(jiān)測到了與心臟相關的不良反應，如液體潴留、水腫、充血性心力衰竭，因此，2001年，F(xiàn)DA在其說明書中補充了此項風險。2001至2006年，F(xiàn)DA持續(xù)對該類風險信息進行更新，并通過對該藥的標簽進行多次修改等措施，確保醫(yī)師可以根據(jù)該藥品的風險和效益信息，為患者選擇個性化的方案。

2 FDA對羅格列酮的風險管理

2.1 2007年召開咨詢委員會會議 2006年，GSK向FDA遞交了一份對42個RCT進行的Meta分析。結果顯示，患者長期服用(大部分試驗周期為6個月)羅格列酮，其出現(xiàn)心臟病和其他心源性不良反應的概率提高了30% ～40%［1］。

FDA于2007年7月召開了內分泌和代謝藥物及藥物安全和風險管理咨詢委員會會議，認為這42項研究均有不同的初級有效性終末點，并不是所有的試驗設計的目的都是調查羅格列酮的心血管安全性。最終分析結果顯示，羅格列酮使心血管事件的風險提高30%以上［3］。但是其他2項長期臨床試驗數(shù)據(jù)并不支持該結論。最終FDA認為，尚無充足的證據(jù)證實羅格列酮導致心臟病或死亡的風險高于其他降糖藥物，羅格列酮可繼續(xù)上市，但需要繼續(xù)對其他數(shù)據(jù)進行審查，并將上述安全信息列入該類藥物黑框警告。同時，在修改黑框警告的基礎上，F(xiàn)DA要求GSK制訂相應的用藥指南，并繼續(xù)對其心血管風險進行深入研究。

2.2 2009年完成對羅格列酮心血管風險評價及糖尿病管理研究(RECORD)結果的審查 RECORD是一項大型、隨機臨床試驗，主要目的是比較羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍或酰胺脲類降糖藥物(實驗組)與二甲雙胍或酰胺脲類降糖藥物(對照組)的心血管風險，是2007年以后FDA獲得的關于羅格列酮心血管安全性的唯一的、新的數(shù)據(jù)［3］。結果顯示，兩組在心血管安全方面(包括心血管導致的死亡或住院、心臟病發(fā)作或中風等)差異無統(tǒng)計學意義，實驗組致心力衰竭的風險高于對照組，但該風險是羅格列酮已知的風險，已存在于羅格列酮標簽的警告信息之中［4］。FDA認為該研究存在較多局限性，因此，并不能肯定羅格列酮在心血管風險方面比二甲雙胍和酰胺類降糖藥物更安全［5］，并且該研究并沒有將羅格列酮與吡格列酮進行對比分析，缺乏同類藥物的對照研究數(shù)據(jù)。

2.3 2010年7月再次召開咨詢委員會 為了彌補已有研究數(shù)據(jù)的不足，2010年6月，F(xiàn)DA要求GSK提交關于羅格列酮和吡格列酮心血管風險的臨床研究結果。FDA對符合上述條件的10項臨床研究結果進行Meta分析，結果顯示，雖然兩藥在試驗設計和患者特征方面存在差異，不能直接對其進行安全性比較，但二者在導致死亡、中風、心肌缺血方面差異無統(tǒng)計學意義。其中，羅格列酮的心血管風險高于對照藥物［5］。

2.4 修改REMS，制訂藥品風險減低計劃 REMS是FDA管理上市藥品風險的重要工具。根據(jù)2010年7月咨詢委員會結果，F(xiàn)DA于2010年9月正式要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改羅格列酮已有的REMS，制訂處方和使用限制計劃，即醫(yī)師、患者在處方/使用該類藥品時都需要進行登記［6］。

此外，同時FDA發(fā)布了醫(yī)師和患者應該采取的風險干預措施。針對患者:①盡快與醫(yī)師聯(lián)系決定自己是否適合繼續(xù)使用羅格列酮，如何呈加入羅格列酮處方使用計劃;②2011年11月18日后，在羅格列酮處方和使用計劃中登記的患者，將由指定藥店通過郵寄的方式為其提供藥物;③認真閱讀用藥指南，了解藥物的風險信息;④向醫(yī)師咨詢羅格列酮的風險效益等信息;⑤通過FDA Medwatch網(wǎng)站上報與羅格列酮有關的不良反應。針對醫(yī)師:①比較羅格列酮與其他治療策略的風險效益，決定患者是否適合使用羅格列酮;②醫(yī)師開具羅格列酮時，必須在處方計劃中登記;③為處方羅格列酮的患者提供用藥指南，并進行詳細的解釋和溝通;④對開具羅格列酮的患者進行登記，并填寫患者登記表，以便將患者加入羅格列酮處方計劃;⑤如果住院患者需要繼續(xù)使用羅格列酮，亦必須在羅格列酮使用計劃中登記，而醫(yī)師不用登記;⑥通過FDA Medwatch網(wǎng)站上報與羅格列酮有關的不良事件等。

3 FDA風險管理的實施及應用分析

3.1 重視風險溝通在藥品風險管理中的應用從FDA對羅格列酮整個處理過程中可以看出，風險溝通貫穿于整個藥品風險管理的過程之中，起著極其重要的作用。首先，在2001年到2006年發(fā)現(xiàn)風險信號之初，F(xiàn)DA就向醫(yī)療衛(wèi)生人員發(fā)放了“致醫(yī)藥衛(wèi)生人員的一封信”，及時向醫(yī)師傳遞相關安全信息，以確保醫(yī)師能夠全面地了解該藥品的風險和效益信息，并對該藥品的標簽進行了多次修改。其次，在2007年咨詢委員會會議上，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)制訂相應的用藥指南，及時向患者傳遞相關安全信息，以確?；颊甙踩盟?。此外，F(xiàn)DA在對相關研究數(shù)據(jù)進行審查的過程中，一直隨時與公眾溝通發(fā)現(xiàn)的安全信息，使政府、企業(yè)、公眾三方所獲得的安全信息達到平衡，確保社會各界不至于對羅格列酮存在的安全風險產(chǎn)生誤解，達到風險信息的及時有效溝通。

3.2 采取有效的風險減低措施，有效降低藥品風險 首先，多次修改藥品標簽，其次是增加黑框警告，最后要求企業(yè)修改REMS，并制訂羅格列酮處方和使用限制計劃。要求醫(yī)師在處方羅格列酮時及患者在使用羅格列酮時必須進行登記，且要求參與該計劃的指定藥店通過郵寄的方式為患者提供藥物，有效地限制了羅格列酮的使用，進而減低了該類藥品的風險。此外，F(xiàn)DA還針對醫(yī)師和患者分別提出了系列風險干預措施，例如醫(yī)師必須為患者提供用藥指南，并為患者進行登記，患者要及時與醫(yī)師溝通羅格列酮的風險和效益信息等，使其風險達到最小化。

3.3 基于實證是FDA決策的基礎 從FDA對羅格列酮整個處理過程中可以看出，F(xiàn)DA做出的每一個決定都是基于實證的。例如在2007年的咨詢委員會會議上，F(xiàn)DA對42項臨床研究結果進行Meta分析顯示，羅格列酮導致心血管事件的風險會提高30%以上，但是其他2項研究數(shù)據(jù)并沒有對該風險得以證實，并且FDA其他相關的數(shù)據(jù)分析工作還未完成，因此，只是要求企業(yè)制訂相應的給藥指南，并繼續(xù)開展相關研究。2009年，F(xiàn)DA對RECORD的研究結果進行了分析，認為該研究存在很多局限性，并且缺乏與同類藥物吡格列酮的對照研究數(shù)據(jù)，隨即要求企業(yè)提供相應的研究數(shù)據(jù)并進行Meta分析，最后在2010年7月的咨詢委員會會議上，基于上述研究的結果，F(xiàn)DA最終決定要求企業(yè)修改REMS，并制訂羅格列酮處方和使用限制計劃，以有效減低該藥品的風險。

目前，我國藥品風險正處于高發(fā)期，因而對風險藥品的處理更關系到我國藥品安全監(jiān)管工作的順利開展。我國應借鑒FDA完善的風險管理經(jīng)驗，為風險藥品制訂合理的風險減低措施，同時重視風險溝通及基于實證理念在風險管理中的應用，為我國藥品的合理安全使用打下良好的基礎。

［1］ FDA.FDA Issues Safety Alert on Avandia［EB/OL］.［2009-04-30］.http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/ucm134225.htm.

［2］ 韋寧，廖藝，盤紅梅.羅格列酮對心血管疾病及其危險因素的影響［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2009，29(14):1215-1217.

［3］ FDA.Information for Healthcare Professionals Rosiglitazone maleate［EB/OL］.［2010-09-29］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm143460.htm.

［4］ FDA.FDA Drug Safety Communication:Ongoing review of Avandia(rosiglitazone)and cardiovascular safety［EB/OL］.［2010-04-01］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket-DrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm201418.htm.

［5］ FDA.FDA Briefing Document dvisory Committee Meeting for NDA 21071 Avandia(rosiglitazone maleate)tablet July 13 and 14，2010［EB/OL］.［2010-09-07］http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm218491.htm.

［6］ FDA.FDA Drug Safety Communication:Updated Risk Evaluation and Mitigation Strategy(REMS)to Restrict Access to Rosiglitazone-containing Medicines including Avandia，Avandamet，and Avandaryl［EB/OL］.［2011-05-23］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm255005.htm.