董雪梅，杜曉鐘 綜述，趙翠生，張 翀 審校

（甘肅省婦幼保健院，蘭州 730050）

近年來，國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為反復(fù)自然流產(chǎn)（RSA）與血栓前狀態(tài)（PTS）密切相關(guān)。PTS是指多種因素引起的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過程，有易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)改變［1］。這種狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病，但可引起凝血功能的異常增高和纖溶功能的降低形成高凝狀態(tài)。Rariela等的研究表明，RSA患者的蛻膜、胎盤絨毛及臍帶血管內(nèi)血栓形成，可能是促使胎兒死亡的重要原因之一。根據(jù)其發(fā)病原因的不同，PTS可分為遺傳性和獲得性兩種。遺傳性的主要有活化蛋白C抵抗（APCR）和V因子Leiden（FVL）變異、亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變和高同型半胱氨酸血癥、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏、纖溶酶原激活因子缺乏，纖溶酶原激活抑制因子Ⅰ升高、脂蛋白a和凝血酶原基因G20210A變異等，獲得性的主要為抗磷脂抗體（aPL）引起的抗磷脂綜合征（APS）。這些異常可使胎盤血流紊亂，易于形成胎盤微血管血栓，導(dǎo)致胎盤多發(fā)性梗死，增加流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、先兆子癇、胎盤早剝等的危險(xiǎn)性［2］。現(xiàn)就血栓形成傾向在RSA中的作用及影響作一簡(jiǎn)要綜述。

1 遺傳性血栓形成傾向與反復(fù)自然流產(chǎn)

遺傳性血栓形成傾向是由于血凝基因異?；蛘吣承┛鼓鞍兹毕荻鴮?dǎo)致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。這些異?？梢砸鹛ケP內(nèi)血管微血栓形成、胎盤梗死引起胎盤灌注不良，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。

1.1 APCR和FVL變異 人體正?？鼓到y(tǒng)中，活化的蛋白C（APC）通過水解活化凝血因子V和凝血因子Ⅷ使之滅活而發(fā)揮抗凝作用。APCR是由于凝血因子V基因上1 691位的鳥嘌呤被腺嘌呤代替，引起凝血因子V氨基酸序列506位精氨酸被谷氨酸置換［3］，使活化凝血因子V對(duì)APC反應(yīng)降低，無法有效地水解、滅活FⅤa、FⅧa使凝血酶原復(fù)合物、凝血酶生成增多，造成體內(nèi)的高凝狀態(tài)，使胎盤床血流紊亂，易于形成胎盤微血管血栓導(dǎo)致胎盤多發(fā)性梗死，使胎兒供血不足造成流產(chǎn)。此突變由荷蘭Leiden大學(xué)的研究人員首次發(fā)現(xiàn)故命名為因子V Leiden突變［4］。APCR在流產(chǎn)中的作用，在國(guó)外已受到關(guān)注，Rai等［5］研究發(fā)現(xiàn)，在一些原因不明的流產(chǎn)患者中，APCR陽性患者與APCR陰性患者相比，晚期流產(chǎn)發(fā)生率明顯增高，活產(chǎn)率明顯下降，而早期流產(chǎn)發(fā)生無明顯差異 。國(guó)內(nèi)董衛(wèi)紅等［6］研究報(bào)道，APCR與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)特別是晚期流產(chǎn)有一定聯(lián)系。胎盤部位的血栓形成是APCR引起流產(chǎn)特別是晚期流產(chǎn)的重要原因。

1.2 亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變和高同型半胱氨酸血癥（HHcy） HHcy是指在空腹或蛋氨酸負(fù)荷后血漿總Hcy濃度超過健康對(duì)照人群同型半胱氨酸（Hcy）均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或超過健康對(duì)照人群Hcy的某一百分位數(shù)（如97.5%）。發(fā)生HHcy的原因包括遺傳性代謝障礙和獲得性代謝障礙，前者如參與蛋氨酸循環(huán)的酶基因（CBS、MS、MTHFR等）缺陷；后者如葉酸、維生素B12、維生素B6缺乏等［7］。HHcy易造成血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血栓形成。

亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是常見的凝血相關(guān)基因，該基因產(chǎn)物是調(diào)節(jié)半胱氨酸和四氫葉酸代謝的關(guān)鍵酶。Frosst等［8］于1995年首次發(fā)現(xiàn)了 MTHFR677C-T突變位點(diǎn)，它使編碼后丙氨酸被纈氨酸替代，導(dǎo)致酶活性降低，這是目前發(fā)現(xiàn)的MTHFR最常見的突變。部分研究表明，MTHFR677T基因突變與動(dòng)靜脈血栓形成、神經(jīng)管畸形、胎盤早剝及先兆子癇有關(guān)。引起RSA的機(jī)制可能與下面的兩種因素有關(guān)：（1）MTHFR基因突變產(chǎn)生的高半胱氨酸血癥，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響胎盤部位的血管網(wǎng)路形成，產(chǎn)生血栓或引起子宮肌壁間動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，造成局部血液供應(yīng)不足，從而引起流產(chǎn)的發(fā)生。（2）上述兩種基因突變影響葉酸的代謝，導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能性損傷，如神經(jīng)管畸形等，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生［9］。

1.3 蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏 蛋白C是由肝臟合成的一種維生素K依賴性糖蛋白，為抗凝系統(tǒng)的關(guān)鍵成分。在血漿中以酶原存在，有鈣離子存在時(shí)活化為APC，并在蛋白S輔助下滅活FⅤa和FⅧa發(fā)揮抗凝作用。蛋白S是一種相對(duì)分子質(zhì)量為71×103的維生素K依賴性蛋白，它在生理抗凝血的調(diào)節(jié)過程中起著重要的作用。蛋白S作為激活蛋白C的一個(gè)非酶性的輔因子結(jié)合在磷脂表面，加速APC滅活因子Ⅴa、Ⅷa?？鼓涪笫歉嗡匾蕾嚨慕z氨酸蛋白酶抑制劑?？鼓涪笕狈苌僖?，屬常染色體顯性遺傳。

血漿蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ是體內(nèi)的三大抗凝因子，參與保持體內(nèi)抗凝功能和纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡?？鼓鞍椎娜毕輹?huì)導(dǎo)致凝血－抗凝機(jī)制或纖溶活性失衡，子宮螺旋動(dòng)脈或絨毛血管微血栓形成，導(dǎo)致胎盤灌注不良甚至梗死，從而發(fā)生RSA等不良妊娠［10］，近年來研究表明，抗凝蛋白缺陷所致的血栓形成傾向與不良妊娠相關(guān)，認(rèn)為蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺陷與流產(chǎn)可能存在關(guān)聯(lián)［11］，國(guó)外學(xué)者研究報(bào)道蛋白S缺陷使RSA總的風(fēng)險(xiǎn)增加了15倍，使22周以后晚期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加了7倍；但蛋白C和抗凝血酶Ⅲ缺陷在一小部分研究中與反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生無關(guān)［12］。香港學(xué)者報(bào)道，靜脈血栓患者中53.2%有蛋白S、蛋白C和抗凝血酶Ⅲ缺陷，并且在這3種缺陷中，蛋白S缺陷發(fā)生率最高，但國(guó)內(nèi)的研究多認(rèn)為蛋白C缺陷與反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生無關(guān)，如國(guó)內(nèi)協(xié)和醫(yī)院對(duì)57例既往有不明原因的自然流產(chǎn)史和50例健康婦女進(jìn)行研究認(rèn)為，蛋白S及抗凝血酶Ⅲ缺陷與反復(fù)流產(chǎn)有關(guān)，而蛋白C缺陷與反復(fù)流產(chǎn)無關(guān)，抗凝蛋白缺陷發(fā)生與流產(chǎn)次數(shù)之間的關(guān)系不明顯，而與流產(chǎn)發(fā)生的時(shí)間關(guān)系密切，特別是與晚期流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)［13］。

1.4 纖溶酶原激活抑制因子Ⅰ（PAI-1）升高 PAI-1是組織型纖溶酶原激活物（t-PA）的抑制物，其水平升高導(dǎo)致纖溶活性降低，促使血栓形成，是血栓性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。它主要分為血管內(nèi)皮型PAI-1和胎盤型PAI-2。PAI主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放入血液，它能迅速地使t-PA失活，PAI活性增高，可導(dǎo)致血栓前狀態(tài)的發(fā)生。PAI-2和PAI-1對(duì)胎盤的纖維蛋白局部沉積起很重要的作用。施選性等［14］研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者的t-PA與PAI之間的比例嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致血栓前狀態(tài)的發(fā)生。這可能是習(xí)慣性流產(chǎn)患者先發(fā)生血栓前狀態(tài)，導(dǎo)致血液在胎盤中流動(dòng)緩慢，供氧不足，致使習(xí)慣性流產(chǎn)患者多次流產(chǎn)的主要原因之一。Sheppard和Bonnar［15］認(rèn)為，PAI-1表達(dá)產(chǎn)物的增加致使凝血和纖溶系統(tǒng)失調(diào)，并使妊娠早期內(nèi)膜血管纖維蛋白沉積增加，子宮、胎盤血流減少，引起流產(chǎn)。

1.5 脂蛋白（a）［Lp（a）］ 目前關(guān)于Lp（a）有助于血栓形成的機(jī)制還不是很明確，但有研究認(rèn)為，Lp（a）與纖溶酶對(duì)纖溶酶原結(jié)合點(diǎn)有相似的親和力，能抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，同時(shí)Lp（a）還是纖溶酶原激動(dòng)劑的抑制劑，可以增加纖溶酶原激動(dòng)劑抑制因子活性，阻止纖維蛋白溶解，導(dǎo)致血栓形成［16］。因此，Lp（a）對(duì)于包括動(dòng)脈、靜脈及胎盤在內(nèi)的各種血管系統(tǒng)都有危害性。Krause等［17］的研究認(rèn)為在白種人中Lp（a）水平的升高與RSA有相關(guān)性，并且認(rèn)為L(zhǎng)p（a）是RSA的獨(dú)立影響因素。而國(guó)內(nèi)胡喬飛等［10］研究結(jié)果認(rèn)為，早期RSA組和對(duì)照組間Lp（a）水平并無相關(guān)性，Lp（a）水平的升高對(duì)妊娠的危害性或許主要發(fā)生在孕中期以后。

1.6 凝血酶原基因G20210A變異 凝血酶原基因20210GA變異是新發(fā)現(xiàn)的血栓性疾病危險(xiǎn)因子，與靜脈血栓的發(fā)生有密切的關(guān)系。這是繼發(fā)現(xiàn)因子V Leiden突變后在血栓領(lǐng)域分子生物學(xué)研究的又一重大進(jìn)展［18］。由Poort等［19］于1996年提出并指出了與RSA的關(guān)系，是凝血液酶原基因3′末端翻譯區(qū)20 210位點(diǎn)核苷酸序列G-A置換，導(dǎo)致血循環(huán)中凝血酶原增多及聚集增強(qiáng)，從而易于形成靜脈血栓栓塞［20－21］。英國(guó)學(xué)者Brown等研究認(rèn)為IIG20210A與FVL之間有關(guān)聯(lián)，Gerhardt等研究認(rèn)為FIIG20210A或FVLeiden變異在婦女懷孕及產(chǎn)褥期可以增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，若合并有兩種基因突變，則風(fēng)險(xiǎn)大大增加。Zivelin等的研究顯示IIG20210A突變基因雜合子發(fā)生率白種人為1%～6%，而在非白種人群中，該等位基因雜合子的發(fā)生率非常罕見甚至缺如，同時(shí)該基因?yàn)閱我贿z傳。Rosedaal等［22］研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶原基因G20210A變異的發(fā)生率與地理分布有關(guān)，其主要發(fā)生在南歐。北歐人群發(fā)生率低，這與凝血因子V Leiden變異的地理分布正好相反，但在亞洲和非洲凝血因子V Leiden突變和凝血酶原基因G20210A變異的發(fā)生率均很低。國(guó)內(nèi)也有報(bào)道該基因變異在我國(guó)發(fā)生率很低，可能與種族有關(guān)［23］。

1.7 其他缺陷 （1）因子す-A缺乏。因子す缺乏是遺傳性染色體隱性出血異常，患者一生中都有出血傾向，此外，25%的患者有傷口愈合不良及RSA［24］。近來報(bào)道因子XⅢ缺乏的婦女，在胎盤缺少因子す-A，引起細(xì)胞滋養(yǎng)層形成不良，這樣胎盤種植部位不利于形成纖維蛋白及纖維結(jié)合素，導(dǎo)致胎盤與子宮壁分離引起流產(chǎn)［25］。（2）因子Ⅶ水平的升高。因子Ⅶ是維生素依賴的絲氨酸蛋白酶，它與損傷部位的組織因子結(jié)合被激活成因子Ⅶa，然后激活因子Ⅸ為因子Ⅸa及因子Ⅹ為因子Ⅹa。有報(bào)道妊娠期間因子Ⅶ水平升高及高母體因子Ⅶ水平可能與低出生體質(zhì)量?jī)河嘘P(guān)［26］。Miller等［27］對(duì)65例婦女研究表明，未孕時(shí)因子Ⅶ水平升高可能是RSA的危險(xiǎn)因素。（3）因子Ⅷ水平的升高。Glaninger等［28］通過對(duì)97例婦女的病例對(duì)照研究認(rèn)為，因子Ⅷ血漿水平的升高與RSA有關(guān)。目前，高水平的因子Ⅷ的遺傳學(xué)機(jī)制還不很明確，有人認(rèn)為同C反應(yīng)蛋白及纖維蛋白原相比，因子Ⅷ更是急性炎癥時(shí)相反應(yīng)的敏感標(biāo)志。因此，也有人認(rèn)為高水平的因子Ⅷ可能不是RSA的原因而是急性炎癥的癥狀。

2 獲得性血栓形成傾向與RSA

獲得性血栓形成傾向臨床表現(xiàn)為抗磷脂綜合征（APS）?？沽字贵w綜合是以各種血栓癥狀、習(xí)慣性流產(chǎn)、血小板減少等為臨床癥狀和其抗心肌磷脂抗體（ACA）、狼瘡抗凝因子（LA）等抗磷脂抗體（APA）陽性為特征的自身免疫性疾病。APS大多數(shù)癥狀與血栓形成有關(guān)，是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的主要免疫因素，其機(jī)制認(rèn)為是抗磷脂抗體介導(dǎo)激活血液高凝狀態(tài)，形成多發(fā)性胎盤血栓、梗死和螺旋動(dòng)脈血管病變，導(dǎo)致胎盤功能不足，從而使胚胎缺血死亡而流產(chǎn)。越來越多的研究表明RSA與抗磷脂抗體有關(guān)。APA大體可分為兩類：一類抗體作用于磷脂，其中與RSA關(guān)系密切的ACA；另一類抗體作用于磷脂結(jié)合蛋白，這些磷脂結(jié)合蛋白中β2－糖蛋白I（β2－GPI），在APA的活性上起主要作用，是主要的自身抗原必要的輔助因子。

2.1 ACA ACA是一種以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體，在多種自身免疫性疾病中具有陽性意義［29］。所以能引起RSA，是由于這種抗體與帶負(fù)電荷的磷脂抗原結(jié)合，直接誘發(fā)血液高凝狀態(tài)。其作用機(jī)制是：（1）ACA與胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板膜上的一種或多種帶負(fù)電荷的磷脂結(jié)合，使前列腺素合成減少，同時(shí)激活血小板，使血小板黏附、聚集并釋放血栓素A2（TXA2），引起血小板凝聚乃至血栓形成；（2）ACA可抑制蛋白C的活性及肝素依賴性抗凝酶Ⅲ的活化；（3）ACA可干擾組織纖維蛋白纖溶酶原激活劑的釋放及干擾羊膜的生長(zhǎng)發(fā)育；（4）ACA產(chǎn)生時(shí)需β2－GPI介導(dǎo)，而β2糖蛋白I可抑制磷脂依賴性的凝血反應(yīng)，當(dāng)ACA與β2－GPI結(jié)合后，可使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致其對(duì)血液凝固調(diào)節(jié)發(fā)生障礙。因此ACA是強(qiáng)效凝血活性物質(zhì)，激活血小板和促進(jìn)凝血，導(dǎo)致血栓形成。由于蛻膜血管內(nèi)血栓形成，胚胎血供受阻，抑制胎兒發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，ACA對(duì)早期病理妊娠的影響是多方面的：抑制細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使胎盤性激素合成和分泌減少；抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖及降低滋養(yǎng)細(xì)胞的種植能力，干擾子宮動(dòng)脈血管重鑄等，這些因素可以通過干擾細(xì)胞滋養(yǎng)層與合體細(xì)胞滋養(yǎng)層的融合及羊膜的生長(zhǎng)發(fā)育而導(dǎo)致妊娠的失敗。國(guó)內(nèi)梁卓和王昕［30］研究報(bào)道自然流產(chǎn)與ACA有關(guān)，而且ACA陽性與自然流產(chǎn)次數(shù)密切相關(guān)。Hughes等［31］總結(jié)了多個(gè)觀察結(jié)果認(rèn)為，ACA也存在于非自身性免疫性疾病患者的血液中，常與血栓形成、血小板減少以及習(xí)慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)共存。ACA的發(fā)生率男女差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 β2－GPI β2－GPI是肝細(xì)胞產(chǎn)生的存在于血漿中的一種糖蛋白，因其在血漿中與脂蛋白的結(jié)合又稱為載脂蛋白H（apoH）。大量研究顯示，β2－GPI與β2－GPI抗體形成的復(fù)合物誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，從而誘導(dǎo)炎癥分子和黏附分子等的表達(dá)，是血栓形成重要的危險(xiǎn)因子。目前認(rèn)為β2－GPI引起流產(chǎn)的可能機(jī)制是：β2－GPI抗體與β2－GPI及血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的磷脂結(jié)合，使胎盤血管出現(xiàn)多發(fā)性的栓塞和血管收縮，胎盤血流量減少，形成血栓；β2－GPI抗體能抑制前列環(huán)素的合成，TXA2導(dǎo)致血栓的形成。而且前列環(huán)素是維持胎兒正常循環(huán)的重要因素，缺乏前列環(huán)素可能會(huì)導(dǎo)致胎兒循環(huán)障礙；β2－GPI抗體這種抗體可下調(diào)滋養(yǎng)層細(xì)胞HCG的合成和分泌，從而導(dǎo)致胎盤功能的下降；β2－GPI抗體與β2－GPI結(jié)合，阻礙蛋白C對(duì)活化的FⅤa的滅活，凝血功能亢進(jìn)，血栓形成，這些因素都可使胎盤血管出現(xiàn)多發(fā)性梗死，絨毛老化，致胎盤血流減少，抗原抗體免疫復(fù)合物在胎盤血管沉著，胎盤－胚胎微循環(huán)阻斷而導(dǎo)致流產(chǎn)。有學(xué)者研究顯示［32］122例不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)史的患者中，β2－GPI、IgA、IgG、IgM 抗 體 陽 性 率 分 別 為 13.1%、9.0% 和15.6%。這3種類型自身抗體陽性率均明顯高于健康對(duì)照組。Pereira等［33］研究表明，流產(chǎn)患者IgAβ2－GPI抗體陽性率較低。Walid［34］發(fā)現(xiàn)IgM型β2－GPI抗體與早期流產(chǎn)有關(guān)。國(guó)內(nèi)報(bào)道［35］RSA組β2－GPI及其IgG型抗體陽性率分別為42.0%和40.8%，顯著高于健康對(duì)照組（7.7%）；IgM 型抗體陽性率與健康對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管目前對(duì)哪一型抗體可引起流產(chǎn)的意見還不統(tǒng)一，但β2－GPI抗體與RSA間的關(guān)系已經(jīng)逐步被人們所認(rèn)可。

3 小 結(jié)

不同原因血栓前狀態(tài)的具體作用環(huán)節(jié)不同，但最終都可以引起凝血功能的異常增高和纖溶功能的降低形成高凝狀態(tài)。大量臨床研究表明，血栓性預(yù)防對(duì)于防止反復(fù)性血栓的發(fā)生很有價(jià)值，對(duì)防止流產(chǎn)和提高新生兒和母體的妊娠結(jié)局很有幫助，因此深入研究血栓前狀態(tài)導(dǎo)致的RSA的發(fā)病機(jī)制，積極進(jìn)行最佳的對(duì)癥治療，對(duì)于降低不良妊娠結(jié)局具有重要意義。

［1］ 張建平，吳曉霞.低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用［J］.中國(guó)處方藥，2006，9（54）：34-36.

［2］ 胡喬飛，李堅(jiān).遺傳性血栓形成傾向與反復(fù)自然流產(chǎn)的研究進(jìn)展［J］.生殖與避孕，2006，26（10）：610-617.

［3］ Bertina RM，Koeleman BP，Koster T，et al.Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C［J］.Nature，1994，369（1）：64-67.

［4］ Voelkerding KV.Resistance toacticated protein Canda novel factor V gene mutation［J］.Clin Lab Med，1996，16（1）：169-186.

［5］ Rai R，Regan L，Hadl ey E，et al.Second-trimester pregnancy loss is associat ed with activated C resistance［J］.Br J Haematol，1996，92：489-490.

［6］ 董衛(wèi)紅，魏文寧，林美華.活化蛋白C抵抗與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系的研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2000，35（2）：85-87.

［7］ 任愛國(guó)，楊旭輝，李竹.同型半胱氨酸代謝與習(xí)慣性流產(chǎn)關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)生育健康雜志，2005，16（6）：374-376.

［8］ Frosst P，Blom HJ，Milos R，et al.A candidate genetic risk factor for vascular disease：a common mutation in ethylenetetrahydrofolatereductase［J］.Nature Genetic，1995，10（1）：111-113.

［9］ Kumar KS，Govindaiah V，Naushad SE，et al.Plasma homocysteine level scorrelated to interactions between folate status and methylenete trahydr of olatereductase gene mutation in women with unexplained recurrent pregnancy loss［J］.J Obstet Gynaecol，2003，23（1）：55-58.

［10］胡喬飛，李堅(jiān).脂蛋白（a）及某些抗凝因子與反復(fù)自然流產(chǎn)的相關(guān)性研究［J］.生殖與避孕，2008，28（2）：116-119.

［11］Brenner B，Mandel H，Lanir N，et al.Activated protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss［J］.Br J Haematol，1997，97（3）：551-554.

［12］Rey E，Kahn SR，David M，et al.Thrombophilic disorders and fetal loss：a meta-analysis［J］.Lancet，2003，361（9361）：901-908.

［13］馬水清，白春梅，蓋銘英，等.抗凝缺陷在自然流產(chǎn)發(fā)病中的作用［J］.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2003，6（1）：17-20.

［14］施選性，孫月玲，李俊華，等.習(xí)慣性流產(chǎn)與血栓前狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2003，11（5）：77-78.

［15］Sheppard BL，Bonnar J.Uteroplacental hemostasis in intrauterine fetal growth retardation［J］.Semin Thromb Hemost，1999，25（5）：443-446.

［16］Kwiterovich Po Jr，Virgild G，Garrette S，et al.Lipoprotein Heterogeneity at Birth：influence of Gestational age and race on lipoprotein subclasses and Lp（a）Lipoprotein［J］.Ethn Dis，2004，14（3）：351-359.

［17］Krause M，Sonntag B，Klamroth R，et al.Lipoprotein（a）and other prothrombotic risk factors in Caucasian women with unexplained recurrent miscarriage［J］.Thromb Haemost，2005，93（5）：867-871.

［18］王兆鉞.凝血酶原基因G20210A變異與血栓性疾?。跩］.山東醫(yī)藥，2010，50（4）：71-72.

［19］Poort SR，Rosendaal FR，Reitsma PH，et al.A common genetic variation in the 3-untranslated region of the prothrom bingeneis associated with elevated plasma prothrombin levels and an increased in venous thrombosis［J］.Blood，1996，88（10）：3698-3703.

［20］Dahlback B.Resistance to activated protein C as a risk factor for thrombosis［J］.SemHaematol，1997，34（3）：64-67.

［21］Lockwood CJ.Inherited thrombophilias in pregnancy patients［J］.Prenat Neonat Med，2001，6（1）：3-14.

［22］Rosedaal FR，Doggen CJ，Zivein A，et al.Geographic distribut ion of the 20210Gto A prothrombin variant［J］.Thromb Haemost asis，1998，79：706-708.

［23］白春梅，潘家綺，李秀榮，等.靜脈血栓患者和正常人凝血因子V Leiden和凝血酶原基因G20210A變異的研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，1999，79（12）：900-902.

［24］Fisher S，Rikover M，Naor S.FactorⅩⅢdeficiency with severe hemorrhagic diathesis［J］.Blood，1996，28（1）：34-39.

［25］Asahina T，Kobayashi T，Okada Y，et al.Maternal blood coagulation factorすisassociated with the development of cytotroph oblastic shell［J］.Placenta，2000，21（4）：388-393.

［26］Wright D，Poller L，Thomson JM，et al.A longitudinal study of the factorⅦrise during pregnancy［J］.Thromb-Haemost，1998，79（2）：328-330.

［27］Miller CH，de Staercke C，Benson J，et al.Elevated factorⅦas a risk factor for recurrent fetal loss［J］.Thromb Haemost 2005，93（6）：1089-1094.

［28］Glaninger A，van Trotsenburg M，Krugluger W，et al.Elevated coagulation factorⅧand the risk for recurrent arlypregnancy loss［J］.ThrombHaemost，2004，91（4）：694-699.

［29］王述昀.抗心磷脂的研究進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)：兒科分冊(cè)，2000，27（1）：27-30.

［30］梁卓，王昕.抗心磷脂抗體與自然流產(chǎn)關(guān)系的相關(guān)性研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2011，38（6）：1163-1164.

［31］Hughes JR，Davies J，Prentice CR.The effect of different m-I crotitre plates on the enzyme-linked immunosorbent assay（ELIEA）for anticardiolipin antibodies（ACAS）1J2［J］.Thromb Res，1996，84（6）：481.

［32］沈歈忱，孟文珍，羅軍，等.抗β2糖蛋白1抗體與習(xí)慣性流產(chǎn)［J］.中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2004，5（2）：103-105.

［33］Pereira ML，Bertolaccini A，Escudero C，et al.Value of IgA anticardiolipin and anti-beta2-glycoprotein I antibody testing in patients with pregnancy morbidity［J］.Ann Rheum Dis，2003，62（6）：540-543.

［34］Walid Zammiti.A case-control study on the association of idiopathic recurrent pregnancy loss with autoantibodies against beta2-glycoprotein I and annexin V［J］.Reproduction.2006，131（4）：817-822.

［35］劉晶珠，林麗，胡靜，等.抗β2糖蛋白I抗體與反復(fù)自然流產(chǎn)的關(guān)系［J］.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，32（3）：486-487.