吳明偉 劉惠亮

武警總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100039

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是嚴重危害人類生命健康的常見病，其發(fā)病機制復雜，臨床上相當一部分患者不具備高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等傳統(tǒng)危險因素[1]。研究表明免疫機制貫穿動脈粥樣硬化性疾病的整個過程。揭示動脈粥樣硬化的免疫機制，有助于更好地認識它的本質(zhì)，運用免疫調(diào)節(jié)等新的手段對其干預治療。本綜述主要介紹冠心病的免疫學機制相關(guān)研究進展。

1 動脈粥樣硬化起始

在動脈粥樣硬化的最初階段免疫反應便參與其中。目前認為，熱休克蛋白（HSP）是動脈粥樣硬化（AS）自身免疫過程的主要抗原之一。氧化應激在內(nèi)皮細胞造成一系列“應激反應“以阻止細胞發(fā)生不可逆損害，對抗細胞壞死，HSP即在該過程中產(chǎn)生。HSP存在于所有生物體中，根據(jù)分子質(zhì)量可歸為五類HSP“100，90，70，60，40”kDa，其中 HSP60 家族與動脈粥樣硬化病理過程密切相關(guān)。危險因素導致內(nèi)皮細胞發(fā)生應激反應，產(chǎn)生HSP60，進而引發(fā)針對HSP60的自身免疫反應，啟動動脈粥樣硬化過程。相應的抗oxLDLIgG抗體和T淋巴細胞已經(jīng)在冠心病患者循環(huán)中檢測到，他們可作為冠心病的免疫標志物及其進展的良好預測因子[2]。

隨著血脂水平的升高，動脈粥樣硬化發(fā)生風險增高。氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）是內(nèi)皮下氧自由基增多導致的多不飽和脂肪酸氧化產(chǎn)物。氧化后的低密度脂蛋白化學結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，由自身蛋白成分轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖?，被巨噬細胞吞噬后啟動動脈粥樣硬化免疫機制。低密度脂蛋白（LDL）在內(nèi)皮下浸潤濃度與血脂水平正相關(guān)。當LDL沉積于血管壁時，動脈粥樣硬化性斑塊開始形成。淋巴細胞在斑塊擴大發(fā)展之前已經(jīng)出現(xiàn)在這一受損區(qū)域，之后大量單核細胞聚集在內(nèi)皮細胞下，絕大多數(shù)是激活的Th1淋巴細胞，還有巨噬細胞、肥大細胞[2]。

吸煙是動脈粥樣硬化的重要危險因素，吸煙可以導致內(nèi)皮細胞發(fā)生氧化應激反應，釋放出HSPs。吸煙產(chǎn)生的有害物質(zhì)可以使LDL更容易氧化為oxLDL。羥自由基是一種很強的免疫激活抗原決定基。煙草中毒與羥自由基水平增多有關(guān)[3]。尼古丁可以導致動脈粥樣斑塊的擴大，它可以激活斑塊內(nèi)的樹突狀細胞，刺激T細胞增殖。

2 固有免疫

激活的單核細胞、多形核中性粒細胞細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞不但存在于破裂斑塊而且存在于ACS患者的整個冠脈循環(huán)，表明固有免疫在ACS中具有重要作用。

正常情況下，內(nèi)皮細胞抵抗淋巴細胞黏附。炎癥前刺激如高血壓、高血脂、高血糖、吸煙等激活內(nèi)皮細胞釋放黏附分子如平滑肌細胞黏附分子-1（VCAM-1）和P-選擇素等介導了循環(huán)單核細胞和其他淋巴細胞的黏附。一些趨化因子包括血管壁細胞受刺激后釋放的單核細胞化學趨化蛋白-1（MCP-1）介導了黏附單核細胞的遷移和滲出。MCP-1基因缺乏的低密度脂蛋白受體缺乏小鼠（LDLR-deficient mice）單核細胞募集障礙，動脈硬化性疾病發(fā)生率顯著降低。單核細胞滲出過程中釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9可以降解內(nèi)膜基底層的Ⅳ型膠原蛋白以幫助它們進入正在生長的粥樣病變斑塊。

根據(jù)其表面CD14及CD16的表達情況，單核細胞分為很多亞型。相對健康人群，冠狀動脈粥樣硬化患者CD14+CD16+單核細胞數(shù)量顯著增多。CD14+CD16+單核細胞數(shù)量與高密度脂蛋白數(shù)量負相關(guān)，與致動脈粥樣硬化脂質(zhì)呈正相關(guān)[4]。

通過對急診PCI時獲得的血栓的研究分析顯示，聚集在其中的單核細胞，相對于循環(huán)中的單核細胞，過度表達Toll樣受體 [Toll-like receptor（TLR）-4][5]。Toll樣受體（TLRs）是一類固有免疫系統(tǒng)表達的模式識別受體，它們可以識別很多分子，稱之為病原體相關(guān)分子模式。

有研究表明人類血小板可以表達功能性TLRs來識別細菌成分。TLRs活化可以直接誘發(fā)血小板聚集，增加在血流情況下血小板黏附于膠原蛋白。TLR刺激，尤其是TLR2，可以顯著增加血小板-白細胞相互作用，放大血小板源性炎癥信號。這表明血小板在免疫調(diào)節(jié)方面有重要作用，積極地參與了炎癥和血栓形成過程[6]。

樹突狀細胞與斑塊部位T細胞密切交互作用是斑塊不穩(wěn)定的重要特征。動脈粥樣斑塊部位的樹突狀細胞可以增強表達TLRs的單核細胞對脂多糖和其它微生物分子及內(nèi)源性分子的敏感性，進而增強TLR-4信號通路。這些激活的抗原遞呈細胞顯著地增加了TNF-α、IL-12、IL-23和金屬蛋白酶-9的表達進而破壞斑塊的穩(wěn)定性[7]。在不穩(wěn)定斑塊中聚集的樹突狀細胞，分泌INF-α誘導CD4+T淋巴細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子相關(guān)細胞凋亡誘導配體（TRAIL）。TRAIL可以與其在血管平滑肌細胞上的受體TRAIL-R1和TRAIL-R2結(jié)合，進而誘導血管平滑肌細胞的凋亡[8]。

肥大細胞可分泌促炎癥因子、組胺、血栓素、類胰蛋白酶、糜蛋白酶，誘導產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶類胰蛋白酶、糜蛋白酶，進而破壞細胞外基質(zhì)，導致斑塊易損。

3 獲得性免疫

T細胞B細胞的減少可導致斑塊發(fā)展減小多達80%，而從動脈粥樣硬化斑塊中提取CD4+T淋巴細胞植入粥樣硬化受損斑塊中可以加速該處的動脈粥樣硬化進程。相對于穩(wěn)定型心絞痛，ACS患者體內(nèi)系統(tǒng)有更多激活的T淋巴細胞，在不穩(wěn)定斑塊相對于穩(wěn)定斑塊，有更多的寡克隆T淋巴細胞復制表達[9]。這些都提示獲得性免疫可能參與了斑塊由穩(wěn)定性向不穩(wěn)定性的的轉(zhuǎn)變。

ACS患者有較多的CD4+CD28nullT細胞表達。CD28是一種輔刺激分子，它精密的參與并決定T細胞抗原識別的結(jié)局。在ACS中CD4+CD28nullT細胞在外周循環(huán)中增多，滲入到不穩(wěn)定型斑塊中，受到抗原刺激后克隆增殖。它們能釋放大量的炎癥因子尤其是IFN-γ進而激活單核細胞和巨噬細胞，還可以對血管平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞產(chǎn)生直接毒性作用?？梢灾苯踊蛘咄ㄟ^激活巨噬細胞釋放IFN-γ促進血管平滑肌細胞壞死削弱纖維帽進而加劇粥樣斑塊的破裂[10]。

T淋巴細胞受趨化因子的誘導進入病變部位識別oxLDL和HSP60，發(fā)生抗原抗體反應，進行寡克隆增殖。實驗證實CD4+T細胞在動脈粥樣硬化斑塊的形成擴大過程有重要作用。激活的CD4+T細胞表達CD40配體（CD40L）誘導內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞及巨噬細胞表達促凝血組織因子。CD40L還可以刺激巨噬細胞表達基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP-1、MMP-8、MMP-13進而破壞保護性纖維帽的完整性。CD40／CD40L系統(tǒng)在血管炎性反應中起著決定性作用，阻斷其信號系統(tǒng)可以減弱炎性反應，減小斑塊面積，減少巨噬細胞、T細胞含量及血管細胞間黏附分子VCAM-1的表達，使斑塊趨向穩(wěn)定[11]。

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg），可以阻斷小鼠的動脈粥樣硬化進程。 Treg的主要功能可能是，通過接觸依賴性抑制或者釋放抗炎因子如IL-10或轉(zhuǎn)變生長因子β來保持參與固有免疫的細胞如抗原遞呈細胞和效應性T細胞的平衡。在ACS患者，Treg的數(shù)量相對于穩(wěn)定型心絞痛及健康對照組減少，對固有免疫細胞的抑制效應減弱[12]。

在人類和動脈粥樣硬化病變易感老鼠的冠脈外膜，發(fā)現(xiàn)有B細胞浸潤形成的淋巴濾泡。ApoE基因缺乏小鼠動脈粥樣硬化病變斑塊的各個階段都有B細胞存在。人類和動脈硬化易感動物都有抗oxLDL抗體存在。由B細胞分泌種系編碼的抗oxLDL IgM抗體可以與oxLDL上氧化的磷脂質(zhì)結(jié)合，同時該抗體還可以識別肺炎雙球菌細胞膜上的膽堿磷酸酯。由于這種分子擬態(tài)的存在，肺炎雙球菌免疫接種可以使動脈硬化易感小鼠的動脈硬化程度減輕[13]?？笻SP60抗體在真核細胞和微生物hsp60/65間存在交叉反應，因此，感染，如肺炎衣原體感染可能會打破人體對于自身hsp60的免疫耐受，促發(fā)自身免疫性疾病及動脈粥樣硬化的形成。

4 感染與ACS

超過30%的心肌梗死發(fā)生于上呼吸道感染后，呼吸道感染可增加ACS風險，而泌尿系感染卻不會使ACS風險增加[14]。感染后的最初幾天心肌梗死或卒中的風險最高，并持續(xù)在較高水平超過21 d。其他與ACS有關(guān)的急性感染還有腦膜炎、金葡菌感染、消化道感染。感染可能通過多種機制參與動脈粥樣硬化及ACS的發(fā)生，包括對血管細胞的直接作用、增加循環(huán)中的炎癥因子、啟動自身免疫反應等。伴有感染的ACS死亡患者中，其血管內(nèi)膜、中膜的樹突狀細胞、血管周圍的巨噬細胞T淋巴細胞數(shù)量明顯增多[15]。感染通過自身免疫使機體處于高凝狀態(tài)，使內(nèi)皮功能紊亂，因此應該警惕伴有上呼吸道感染的冠狀動脈病變患者有發(fā)生ACS的高危風險。年度流感疫苗接種及肺炎疫苗接種可以降低冠脈病變患者的ACS發(fā)生風險[16]。

5 免疫性疾病與ACS

一項來自瑞典的隨訪調(diào)查研究顯示大部分免疫介導疾病與冠狀動脈粥樣硬化緊密相連[17]。類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征等免疫性疾病與動脈粥樣硬化進展為ACS發(fā)生風險增加密切相關(guān)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生冠心病和心梗的風險增加4～8倍，類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的冠心病及不典型心肌缺血事件發(fā)生率增加，其ACS再發(fā)率及病死率都有升高[18]。

6 臨床應用研究

腸外給予HSPs或者它的表位會加劇動脈粥樣硬化進展，而通過鼻腔或是口腔黏膜給予HSPs則會誘發(fā)免疫耐受，進而減弱動脈粥樣硬化進展[19]。

給予動脈粥樣硬化遺傳易感小鼠以高質(zhì)飲食，增多體內(nèi)oxLDL含量，可以減少頸動脈主動脈處的斑塊形成，甚至減慢已形成斑塊的進展。給予動脈粥樣硬化易感小鼠注射oxLDL特定抗原表位疫苗可以增加相應IgG抗體的形成，使斑塊縮小近50%。研究發(fā)現(xiàn)，這些抗體在急性心?；颊唧w內(nèi)中相對于對照組是明顯減少的[20]。

最近一項大型Meta分析顯示，大劑量長期他汀治療并且取得了LDL-C<100 mg/dL目標，可以顯著降低SAP或者ACS的斑塊體積[21]。他汀除降脂作用外，在包括逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能異常、抗氧化劑活性、免疫調(diào)節(jié)、減少室性心律失常及血栓形成等多向性效應方面已受到臨床的高度關(guān)注。他汀所表現(xiàn)出的免疫調(diào)節(jié)活性，在某些自身免疫性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、多發(fā)性硬化（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼疹（SLE），自身免疫性腦脊髓膜炎（EAE）等治療方面展示了良好的臨床應用前景[22]。他汀治療給心血管系統(tǒng)帶來強大獲益的具體機制尚未完全闡明?；仡櫺宰C據(jù)支持他汀治療用于血脂正常的患者以降低CRP水平，用于惡性心血管事件的一級和二級預防治療[23]。

7 總結(jié)

免疫機制是斑塊破裂及動脈粥樣硬化發(fā)生的重要機制，理解這些機制有助于我們更好地認識動脈粥樣硬化的本質(zhì)，識別不穩(wěn)定斑塊，識別ACS高危人群，尋找新的藥物作用靶點，研究開發(fā)新的治療藥物，采取免疫調(diào)節(jié)手段治療甚至阻止ACS的發(fā)生。但是冠心病的免疫機制非常復雜，還有待于進一步的闡明，以開發(fā)出更為有效的免疫調(diào)節(jié)藥物，而避免相關(guān)的免疫抑制副作用。相信在不遠的將來，冠心病的免疫調(diào)節(jié)機制將在冠心病的防治中發(fā)揮重要作用。

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