朱麗波，張信美 綜述

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江杭州 310006)

子宮內(nèi)膜異位癥 (內(nèi)異癥)是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮腔被覆蓋內(nèi)膜及宮體肌層以外的其他部位的一種婦科常見病。而疼痛(包括慢性盆腔痛、痛經(jīng)、性交痛、排便痛等)是內(nèi)異癥的主要臨床癥狀，也是目前內(nèi)異癥研究的熱點(diǎn)問題，但是內(nèi)異癥疼痛的發(fā)生機(jī)制目前仍然不清。

最近研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥病灶中的肥大細(xì)胞(mast cells，MC)數(shù)量異常增加。MC是一種具有免疫活性的多功能細(xì)胞，它廣泛分布于人體的結(jié)締組織、黏膜組織及血管周圍組織，參與體內(nèi)多種的生理和病理反應(yīng)。MC來源于骨髓中CD34+的造血干細(xì)胞，之后遷移至結(jié)締組織和黏膜表面以及血管周圍;MC在局部微環(huán)境的作用下，可獲得形態(tài)和功能上的成熟，成熟的MC通過脫顆粒釋放組胺、蛋白酶、細(xì)胞因子、趨化因子等生物活性介質(zhì)發(fā)揮其生物學(xué)功能。研究證實(shí)，在不同的生理與病理條件下，MC脫顆粒釋放的生物活性介質(zhì)也不一樣。在神經(jīng)病理性疼痛中，分布于神經(jīng)和神經(jīng)周圍組織的MC即可脫顆粒釋放激肽、神經(jīng)肽、P物質(zhì)(substance P，SP)、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)、細(xì)胞因子以及神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿等活性介質(zhì)導(dǎo)致神經(jīng)敏化，而敏化的神經(jīng)可釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)反過來激活MC促使其脫顆粒釋放致痛物質(zhì)，促使神經(jīng)敏化，從而導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的持續(xù)狀態(tài)，即慢性神經(jīng)病理性疼痛。由此可見，MC數(shù)量及其脫顆粒釋放的致痛物質(zhì)在神經(jīng)病理性疼痛中起著重要作用，闡明MC在病理性疼痛中的作用可為內(nèi)異癥疼痛的發(fā)生機(jī)制及干預(yù)提供新思路。

1 MC與內(nèi)異癥疼痛的相關(guān)性

1.1 內(nèi)異癥病灶存在MC數(shù)量增加以及其活性增強(qiáng) 早期研究發(fā)現(xiàn)，腹膜型內(nèi)異癥病灶中MC數(shù)量及其脫顆粒數(shù)量均顯著高于正常腹膜，正常腹膜即使有MC發(fā)現(xiàn)但幾乎沒有MC脫顆?，F(xiàn)象;不同腹膜型病灶，其MC數(shù)量及其脫顆粒數(shù)量也不一樣，黑色或棕色的病灶MC數(shù)量顯著高于紅色病灶。提示，MC常見于內(nèi)異癥發(fā)病進(jìn)展的晚期，可能與病灶纖維化有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腹膜型病灶可檢測到來源于MC產(chǎn)物的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素與尿皮質(zhì)激素的表達(dá)，其免疫反應(yīng)強(qiáng)度與病灶中MC脫顆粒數(shù)量一致，從而進(jìn)一步證實(shí)腹膜型病灶MC存在脫顆?，F(xiàn)象。由于來源于MC產(chǎn)物的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素與尿皮質(zhì)激素又能反過來促使病灶中本身MC脫顆粒釋放生物活性物質(zhì)，因此，腹膜型病灶MC可能存在旁分泌或自分泌自身累積增強(qiáng)現(xiàn)象。

卵巢型內(nèi)異癥病灶MC大多出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜腺體附近以及子宮內(nèi)膜周圍的間質(zhì)組織，其數(shù)量高于在位子宮內(nèi)膜及正常子宮內(nèi)膜，但與月經(jīng)周期無明顯相關(guān)性。雖然超微結(jié)構(gòu)顯示卵巢型內(nèi)異癥病灶中MC存在破裂脫顆粒，但常規(guī)的免疫組織化學(xué)染色常難以顯示其脫顆?，F(xiàn)象。由于卵巢型內(nèi)異癥病灶MC大多位于子宮內(nèi)膜周圍的間質(zhì)組織，而MC又是I型變態(tài)反應(yīng)原，因而出現(xiàn)在卵巢型內(nèi)異癥囊腫上的MC被認(rèn)為是促使卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫壁纖維化的主要原因。

研究還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥患者腹腔液中MC數(shù)量顯著高于正常對照婦女。雖然深部浸潤型內(nèi)異癥病灶MC及其脫顆粒數(shù)量因不同部位而不同，但其總的MC數(shù)量以及脫顆粒數(shù)量顯著高于卵巢型與腹膜型內(nèi)異癥。深部浸潤型內(nèi)異癥病灶MC密度也顯著高于卵巢型與腹膜型內(nèi)異癥。這種病灶類型與MC密度的關(guān)系類似于病灶類型與患者疼痛嚴(yán)重程度的關(guān)系，也即MC距離病灶神經(jīng)纖維越近，則患者臨床疼痛越嚴(yán)重。提示，內(nèi)異癥病灶中MC可能直接或間接參與內(nèi)異癥疼痛的發(fā)病機(jī)制。

1.2 內(nèi)異癥病灶MC與神經(jīng)纖維分布之間的相關(guān)性 近年來研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥病灶出現(xiàn)異常的神經(jīng)纖維分布，其分布的密度雖因不同病灶以及不同類型而不同，但與患者的疼痛嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因而來源于內(nèi)異癥病灶的異常神經(jīng)纖維分布被認(rèn)為是內(nèi)異癥疼痛的發(fā)病機(jī)制，但病灶中這些異常神經(jīng)纖維怎樣觸發(fā)內(nèi)異癥臨床疼痛癥狀仍然有待于闡明。在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生機(jī)制中，分布在神經(jīng)和神經(jīng)周圍組織上的MC可脫顆粒釋放激肽、神經(jīng)肽、SP、NGF、細(xì)胞因子以及神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿等活性介質(zhì)導(dǎo)致神經(jīng)敏化，而敏化的神經(jīng)可釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)反過來激活MC促使其脫顆粒釋放致痛物質(zhì)如前列腺素與組胺等，進(jìn)一步促使神經(jīng)敏化，導(dǎo)致患者的臨床疼痛癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥病灶出現(xiàn)的異常神經(jīng)纖維與MC的距離的關(guān)系與患者臨床疼痛癥狀密切相關(guān)，即，深部浸潤型內(nèi)異癥病灶由于與患者疼痛癥狀極其密切相關(guān)，MC與病灶上神經(jīng)纖維的距離最短;而腹膜型內(nèi)異癥病灶由于與患者疼痛癥狀相關(guān)不明顯，導(dǎo)致MC與病灶上神經(jīng)纖維的距離最長。也就是說內(nèi)異癥患者疼痛癥狀越重，則MC與病灶上神經(jīng)纖維的距離越短。提示，內(nèi)異癥病灶上的異常神經(jīng)纖維同樣可釋放其神經(jīng)遞質(zhì)激活MC促使其脫顆粒釋放致痛物質(zhì)，而MC促使其脫顆粒釋放致痛物質(zhì)可能促使病灶上神經(jīng)敏化，從而導(dǎo)致內(nèi)異癥臨床疼痛癥狀。

2 MC在內(nèi)異癥疼痛發(fā)病機(jī)制中的可能作用

雖然內(nèi)異癥疼痛的發(fā)生機(jī)制至今尚不清楚，但目前認(rèn)為內(nèi)異癥疼痛是一種傷害性、炎癥性以及神經(jīng)源性綜合的復(fù)雜性疼痛。提示，內(nèi)異癥的慢性疼痛也可能是一種神經(jīng)病理性疼痛。研究已經(jīng)證實(shí)，內(nèi)異癥患者的腹腔液及其病灶存在大量的巨噬細(xì)胞以及各種炎性介質(zhì)包括白細(xì)胞介素-1、2、6、8 和腫瘤壞死因子-α等。病灶或腹腔液中的炎性介質(zhì)可觸發(fā)局部炎癥反應(yīng)，一方面可激活炎癥部位的MC促使其活化脫顆粒釋放組織胺和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，從而增加病灶神經(jīng)感受器的敏感性，導(dǎo)致疼痛閾值的降低;另一方面，MC可直接敏化病灶神經(jīng)纖維促使其釋放神經(jīng)遞質(zhì)如NGF、SP等而導(dǎo)致痛覺過敏或別樣痛。病灶被敏化的神經(jīng)纖維可釋放大量神經(jīng)介質(zhì)如NGF、SP等通過G蛋白偶聯(lián)蛋白酪氨酸激酶(PTK)信號途徑激活MC促使其活化脫顆粒釋放各種致痛介質(zhì)包括組織胺和5-HT、蛋白酶、細(xì)胞因子、趨化因子、NGF、腫瘤壞死因子-α、前列腺素、血清素和IL-1、緩激肽以及白三烯等，導(dǎo)致痛閾降低、痛覺敏感。提示，MC是傳遞神經(jīng)信號產(chǎn)生正反饋效應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞。

另外，內(nèi)異癥常合并自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，因而內(nèi)異癥又被看作是一種自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥大鼠模型可誘發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，給予MC產(chǎn)物的白三烯抑制劑或穩(wěn)定MC組胺受體拮抗劑可抑制內(nèi)異癥大鼠模型誘發(fā)的疼痛生物學(xué)行為。提示，內(nèi)異癥存在超過敏現(xiàn)象，闡明MC的生物學(xué)功能及其干預(yù)可能是研究內(nèi)異癥疼痛的新思路。

總之，MC作為一種具有免疫活性的多功能細(xì)胞，內(nèi)異癥病灶中MC數(shù)量及其活性增強(qiáng)，其本身數(shù)量及脫顆粒狀態(tài)與內(nèi)異癥疼痛有明顯相關(guān)性，MC一方面可通過釋放組胺、蛋白酶、細(xì)胞因子、趨化因子等致痛介質(zhì)導(dǎo)致神經(jīng)敏化與痛覺敏感;另一方面，MC與被敏化的神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)如NGF、SP等可正反饋促使病灶上MC脫顆粒，從而導(dǎo)致內(nèi)異癥疼痛。說明，MC在內(nèi)異癥疼痛信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起著關(guān)鍵作用。隨著研究的進(jìn)一步深入，MC生物學(xué)功能進(jìn)一步被闡明，MC干預(yù)治療或許能在內(nèi)異癥疼痛的臨床得到應(yīng)用。

［1］MATSUZAKI S，CANIS M，DARCHA C，et al.Increased mast cell density in peritoneal endometriosis compared with eutopic endometrium with endometriosis［J］.Am J Reprod Immunol，1998，40(4):291-294.

［2］KEMPURAJ D，PAPADOPOULOU N，STANDFORD EJ，et al.Increased numbers of activated mast cells in endometriosis lesions positive for corticotropinrele asing hormone and urocortin ［J］.Am J Reprod Immunol，2004，52(4):267-275.

［3］SUGAMATA M，IHARA T，UCHIIDE I.Increase of Activated Mast Cells in Human Endometriosis［J］.Am J Reprod Immunol，2005，53(3):120-125.

［4］ORAL E，OLIVE DL，ARICI A.The peritoneal environment in endometriosis［J］.Hum Reprod Update，1996 S，2(5):385-398.

［5］ANAF V，CHAPRON C，EL NAKADI I，et al.Pain，mast cells，and nerves in peritoneal，ovarian，and deep infiltrating endometriosis ［J］.Fertil Steril，2006，86(5):1336-1343.

［6］TOKUSHIGE N，RUSSELL P，BLACK K，et al.Nerve fibers in ovarian endometriomas［J］.Fertil Steril，2010，94(5):1944-1947.

［7］WANG G，TOKUSHIGE N，MARKHAM R，et al.Rich innervation of deep infiltrating endometriosis［J］.Hum Reprod，2009，24(4):827-34.

［8］ZHANG X，YAO H，HUANG X，et al.Nerve fibres in ovarian endometriotic lesions in women with ovarian endometriosis［J］.Hum Reprod，2010，25(2):392-397.

［9］DARAI E，DETCHEV R，HUGOL D，et al Serum and cyst fluid levels of interleukin(IL)-6，IL-8 and tumour necrosis factor-alpha in women with endometriomas and benign and malignant cystic ovarian tumours［J］.Hum Reprod，2003，18(8):1681-1685.

［10］MARTINEZ S，GARRIDO N，COPERIAS JL，et al Serum interleukin-6 levels are elevated in women with minimal-mild endometriosis ［J］.Hum Reprod，2007，22(3):836-842.

［11］AKOUM A，AL-AKOUM M，LEMAY A，et al.Imbalance in the peritoneal levels of interleukin 1 and its decoy inhibitory receptor type II in endometriosis women with infertility and pelvic pain ［J］.Fertil Steril，2008，89(6):1618-1624.

［12］KULKA M，SHEEN CH，TANCOWNY BP，et al.Neuropeptides activate human mast celldegranulation and chemokine production ［J］.Immunology，2008，123(3):398-410.

［13］UCHIIDE I， IHARA T， SUGANATA M:Pathological evaluationof the rat endometriosis model［J］.Fertil Steril，2002，78:782-786.

［14］IHARA T，UCHIIDE I，SUGANATA M Light and electron microscopic evaluation of antileukotriene therapy for experimental rat endometriosis［J］.Fertil Steril，2004，81(Suppl.1):819-823.