葉麗妮， 鄺梓君， 王宣尹， 裴芳利， 蘇瑞， 曾誠

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院2019級碩士研究生，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院2018級碩士研究生，廣東廣州 510405）

子宮內膜異位癥（簡稱內異癥）是指子宮被覆內膜組織（腺體和間質）在子宮腔及子宮肌層以外的其他部位出現(xiàn)、生長、浸潤、反復出血的雌激素依賴性疾病[1]。內異癥是育齡婦女常見疾病，發(fā)病率高達25%[2]，國內約為5%～20%，且呈逐年上升趨勢[3]。本病臨床癥狀復雜，70%～80%內異癥患者出現(xiàn)急慢性盆腔疼痛，40%～50%患者合并原發(fā)性或繼發(fā)性不孕，17% ～44%患者合并盆腔包塊，且部分具有癌變風險[2]。內異癥治療棘手且復發(fā)率高，目前尚無根治方法，嚴重影響女性身心健康。西醫(yī)治療內異癥以手術和激素類藥物為主，存在一定局限，不良反應較多。中醫(yī)治療本病優(yōu)勢突出，在緩解癥狀、提高妊娠率、降低復發(fā)率、提高生活質量等方面療效顯著[3]。

羅元愷教授（以下尊稱羅老）是我國著名中醫(yī)婦科學專家。經過多年的醫(yī)學實踐，羅老認為內異癥的病機關鍵在于氣滯血瘀，治法應以活血化瘀為主，兼以行氣止痛、軟堅散結，其自創(chuàng)的羅氏內異方治療本病療效顯著[4]?，F(xiàn)對羅氏內異方治療內異癥的研究進行綜述，以期為其臨床治療內異癥提供借鑒。

1 羅氏內異方立方依據(jù)及組方特點分析

內異癥在中醫(yī)古籍中無對應病名，根據(jù)癥狀表現(xiàn)，可歸屬中醫(yī)的“痛經”“癥瘕”“不孕”“月經不調”等范疇。羅老認為血瘀是本病的病理基礎[4]。內膜周期性壞死脫落，即為“離經之血”，若“離經之血”排出不暢，蓄積下焦，而成內異癥?！半x經之血”的產生與體虛、外邪（或寒或熱）、氣滯、手術等有關。女性宮腔操作頻繁可增加對胞宮的外源性刺激，加上現(xiàn)代女性工作、家庭生活壓力較大，易致肝脾腎三臟失調。氣滯血停，日久發(fā)為癥瘕；瘀血阻絡，胞脈不通則痛，發(fā)為痛經；瘀阻胞宮、胞脈，發(fā)為不孕。由此，羅老認為本病治療應以活血化瘀為主，“血為氣之母”，血瘀必然伴隨氣滯，故化瘀須行氣。瘀血為有形實邪，停滯日久，結成癥瘕包塊，應兼用煅牡蠣、浙貝母、海藻等軟堅散結之品。

羅氏內異方主要由益母草、燀桃仁、土鱉蟲、川芎、山楂、丹參、蒲黃、五靈脂、延胡索、烏藥、煅牡蠣、海藻、浙貝母、烏梅等組成。方中益母草、桃仁、土鱉蟲、川芎、山楂、丹參活血化瘀，為君藥；蒲黃、五靈脂、烏藥、延胡索為行氣活血之臣藥；瘀血為有形實邪，浙貝母、海藻、牡蠣軟堅散結以消癥為佐藥；烏梅酸澀為使藥，防諸藥走散太過而傷正，且有止血之效。全方具有活血化瘀、行氣止痛、軟堅散結之功，主要用于治療血瘀型內異癥及內異癥相關性痛經、不孕等病證，能夠顯著抑制或消除異位內膜病灶，改善盆腔粘連，緩解慢性盆腔疼痛，降低復發(fā)率及提高妊娠率等。

2 羅氏內異方臨床療效研究進展

羅氏內異方是羅老總結多年臨證經驗而得的經驗方，臨床應用證明該方在改善疼痛癥狀、縮小盆腔包塊、提高妊娠率、提高生活質量等方面療效顯著，且長期用藥無明顯毒副作用。

2.1 緩解疼痛 黎燕華[5]探討羅氏內異方治療子宮內膜異位囊腫穿刺術后患者的臨床療效，以孕三烯酮膠囊為對照，治療6個月，結果顯示2組治療后總有效率及對痛經癥狀的改善方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但羅氏內異方在改善肛門墜痛、性交痛等癥狀方面優(yōu)于對照組（P＜0.05）。廖慧慧等[6]和張麗美[7]均在臨床中選用羅氏內異方治療內異癥腹腔鏡術后患者，設內美通對照組，觀察3個月，結果均表明2組患者痛經癥狀較治療前顯著改善（P＜0.05），治療后2 組在痛經、月經不調、不孕方面組間比較無顯著性差異（P ＞0.05），且中藥組無不良反應。李晶晶[8]觀察羅氏內異方治療疼痛性內異癥患者的臨床療效，設散結鎮(zhèn)痛膠囊對照組，觀察3個月，羅氏內異方組與散結鎮(zhèn)痛膠囊對照組的療效相當（P＞0.05），2 組的疼痛癥狀均較治療前顯著改善（P＜0.05）。

2.2 縮小包塊 王俊玲[9]用羅氏內異方治療內異癥患者，以達那唑為對照，治療3個月后，總有效率組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），但羅氏內異方對不孕、月經不調、乳房脹痛的改善作用明顯優(yōu)于達那唑（P ＜0.05），且未出現(xiàn)副作用。劉璟等[10]用羅氏內異方治療復發(fā)性巧克力囊腫超聲介入術后患者，設促性腺激素釋放激素（GnRH-a）對照組，觀察3個月后患者囊腫大小、痛經癥狀的變化，結果表明羅氏內異方組總有效率為100%，顯著高于對照組的75%（P ＜0.05）。

2.3 改善妊娠 李莉等[11]觀察羅氏內異方對內異癥不孕腹腔鏡術后患者的臨床療效，設空白對照組，觀察6個月，結果顯示術后羅氏內異方組6個月累計妊娠率為86.96%，明顯高于對照組的68.75%（P＜0.01）；羅氏內異方組前3 個月的流產率為11.76%，低于對照組的22.73%（P＜0.01），且無不良反應。陶莉莉等[12]用羅氏內異方治療經腹腔鏡證實為輕型內異癥的不孕患者，設空白對照組，觀察3個月，結果顯示羅氏內異方組半年受孕率為70.0%，流產1 例，療效優(yōu)于對照組（受孕率31.6%，流產3 例，P＜0.05）；同時患者痛經、肛門墜脹感、性交痛、下腹痛癥狀的改善明顯優(yōu)于對照組（P ＜0.05）。謝蓬蓬[13]和史云等[14]以同樣的方法進行臨床研究，也得到了相同的結論。黃亞南等[15]觀察羅氏內異方聯(lián)合GnRH-a對Ⅲ～Ⅳ期內異癥患者術后妊娠率的影響，設中藥組、西藥組、中西藥組和空白對照組，治療3個月后，各組術后第1年妊娠率和術后第2年妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），2 年內總妊娠率比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），其中中西藥組的總妊娠率明顯高于對照組（P ＜0.01），而中藥組和西藥組的總妊娠率有高于對照組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.4 預防復發(fā) 劉秀娟等[16]探討羅氏內異方治療經腹腔鏡證實為中、重度內異癥患者的臨床療效，設GnRH-a 對照組，治療3 個月，治療期間2 組的復發(fā)率（羅氏內異方組17.65%，對照組5.88%）、總有效率（羅氏內異方組76.47%，對照組82.35%）比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但羅氏內異方治療的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），且平均妊娠時間早于對照組（P＜0.05）。劉璟[17]和黎海芳等[18]用同樣的方法觀察羅氏內異方對經腹腔鏡確診為中、重型內異癥不孕患者的臨床療效，得出了相似的結論。黃亞南等[15]觀察羅氏內異方聯(lián)合GnRH-a對Ⅲ～Ⅳ期內異癥患者術后復發(fā)率的影響，結果表明中西藥組復發(fā)率明顯低于對照組（P ＜0.05）。

3 羅氏內異方作用機制研究

目前臨床應用表明羅氏內異方對消除或抑制內異癥的病灶、防止其復發(fā)有較好的療效，無明顯不良反應。研究者已從細胞免疫學、血液流變學、內分泌學及細胞形態(tài)學等方面探討本方治療內異癥的作用機制。

3.1 免疫調節(jié)作用 楊洪艷等[19]采用電鏡觀察羅氏內異方對內異癥大鼠超微結構的影響，設達那唑對照組，發(fā)現(xiàn)羅氏內異方對腺腔、腺上皮細胞的細胞核、細胞器形態(tài)結構等的作用最顯著，且其作用優(yōu)于達那唑。同時，羅氏內異方組的異位內膜細胞凋亡明顯，提示羅氏內異方可能通過啟動內分泌、免疫系統(tǒng)間接促進異位內膜細胞的凋亡。王俊玲[9]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，經羅氏內異方治療后，患者血清糖類抗原CA125 值明顯下降，子宮內膜抗體（EMAb）顯著轉陰，說明本方能抑制內異癥患者的抗原抗體反應，調節(jié)機體免疫，從而減輕子宮內膜及盆腔的損傷。謝蓬蓬[13]采用羅氏內異方治療輕型內異癥腹腔鏡術后患者，結果表明手術+羅氏內異方與單純羅氏內異方治療均可有效提高患者血清白細胞介素（IL）-2 和IL-2/IL-10 水平，降低IL-10水平，提示本方可能通過提高血清Th1 值、降低血清Th2 水平，改善輕度內異癥Th1/Th2失衡狀態(tài)而達到治療效果。

3.2 血液流變學變化 楊洪艷等[20]和沈美華[21]在各自研究中均發(fā)現(xiàn)羅氏內異方可明顯改善內異癥大鼠的血液黏滯性，降低血液黏稠度。黃潔明等[22]的研究提示羅氏內異方可能通過調節(jié)內異癥大鼠的血瘀狀態(tài)，保護血管內皮細胞，改善盆腔微循環(huán)以達到治療效果。廖慧慧等[23]的研究發(fā)現(xiàn)羅氏內異方作用的異位內膜呈萎縮性改變，腺體減少，腺腔變小，提示羅氏內異方可明顯抑制異位內膜生長，阻止新生血管形成，控制炎癥反應。李芳[24]觀察羅氏內異方對內異癥大鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)羅氏內異方治療后內異癥大鼠的病灶體積明顯縮小，囊腫結節(jié)體積縮小或消失，血管形成不明顯，組織粘連程度較輕，提示本方能改善微循環(huán)、抗炎和軟化粘連。

3.3 內分泌學變化 羅碧云[25]研究發(fā)現(xiàn)中、高劑量羅氏內異方可提高E-鈣黏蛋白表達，提高血清雌二醇（E2）、血清孕酮（P）的水平，從而改善大鼠子宮內膜容受性。舒美恩[26]在研究中提出羅氏內異方治療內異癥的機理為降低基質金屬蛋白酶9（MMP-9）和MMP-14 表達、減少對細胞外基質的降解。陶莉莉等[12]通過測定患者血清MMP-9、基質金屬蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）水平，進一步驗證羅氏內異方的療效機制是通過降低患者血清MMP-9、提高TIMP-1的表達，從而抑制內膜侵襲性、播種性生長。劉瑾[17]通過血清檢測發(fā)現(xiàn)，中、重度內異癥不孕患者MMP-9、血管內皮生長因子（VEGF）、肝細胞生長因子（HGF）呈高水平表達，且三者呈正相關，提示羅氏內異方可作用于HGF，并降低MMP-9、VEGF 的表達。黃潔明等[27-29]的多項研究證實，羅氏內異方能通過多種途徑降低局部E2含量下降，抑制異位內膜病灶的發(fā)展。史云等[30]從臨床研究中發(fā)現(xiàn)本方可能通過降低腹腔液細胞VEGF、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及血管內皮生長因子受體FLT-1 和FLT-4 的mRNA 表達，從而改善腹腔內環(huán)境。黎海芳[31]測定羅氏內異方治療后內異癥患者血清單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）及可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）水平，推測本方的作用機制為降低血清MCP-1 及血清sICAM-1水平，從而改善腹腔內環(huán)境。

3.4 細胞形態(tài)學變化 張旭賓等[32]的研究提示羅氏內異方作用機制為降低內異癥大鼠異位內膜的腺上皮VEGF染色指數(shù)。伍海鷹等[33]用羅氏內異方作用于內異癥不孕患者的腹腔液細胞，結果表明中、高劑量羅氏內異方均可顯著降低ICAM-1 mRNA、IL-8 mRNA表達，保護腹腔液細胞。羅碧云[25]和李莉等[34]均在研究中提出羅氏內異方通過提高血清P 水平，調節(jié)E2/P 值，促進內膜胞飲突發(fā)育，提高著床窗口期內膜容受性從而產生治療作用。陳思等[35]通過動物學實驗證實羅氏內異方的療效機理為下調內膜細胞Bcl-2 表達及上調Bax 的表達，促進內膜細胞的凋亡，使病灶變薄，固有層間質萎縮，從而縮小病灶。

4 總結

內異癥是婦科慢性病，需長期管理。目前西醫(yī)對內異癥的病因尚未闡明，治療以手術和激素藥物為主。手術并發(fā)癥少，術后易恢復，但易漏診深部浸潤或微小病灶，且術后易復發(fā)，需聯(lián)合藥物治療；激素藥物治療可改善癥狀，但不能縮小病灶，且不良反應較多。中醫(yī)普遍認為“瘀血”為內異癥的關鍵病機，病證結合治療內異癥的優(yōu)勢較突出。羅氏內異方在改善癥狀、縮小包塊、提高妊娠率、提高生活質量等方面療效顯著，可有效抑制病灶發(fā)展、防止復發(fā)，無明顯不良反應，值得臨床推廣及應用。但羅氏內異方作為一種中藥復方，作用機制復雜，涵蓋了細胞免疫學、血液流變學、內分泌學及細胞形態(tài)學、細胞侵襲等方面，今后有待從分子生物學角度進一步闡明本方的作用機制。