陳聯(lián)輝，梁 黎，傅君芬，朱偉芬，王春林，黃 軻，方燕蘭，陳雪峰

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科、2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科，浙江杭州 310003）

兒童青少年時期的代謝綜合征(Metabolic syndrome，MetS)會增加成人期心血管疾病、MetS和2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險［1-2］。長期以來，兒童青少年MetS組分及其切點的確定一直未達(dá)共識，導(dǎo)致兒童青少年MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)多達(dá)40余種［3］。2007年，國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)提出了針對兒童青少年的首個MetS全球統(tǒng)一定義［4］(簡稱IDF定義)。因當(dāng)時缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)研究支持，對血脂、血壓、血糖異常閾值均參考了成人標(biāo)準(zhǔn)。近5年來，兒童青少年MetS研究和流行病學(xué)調(diào)查取得顯著進(jìn)展，2011年美國兒科學(xué)會對兒童青少年心血管疾病危險因素的判定達(dá)成專家共識［5］。在此基礎(chǔ)上，2012年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會三個學(xué)組推出了中國兒童青少年代謝綜合征定義(簡稱中國定義)［6］。本研究擬比較中國定義和IDF定義在肥胖兒童中的臨床應(yīng)用情況，分析兩種定義檢出肥胖兒童青少年胰島素抵抗、早期血管病變的敏感性和特異性，評價它們的適用性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 資料來自2006年7月至2012年12月以體重過度增加為主訴而住院檢查的666名10歲到16歲的兒童青少年。排除標(biāo)準(zhǔn)如下:①體重指數(shù)(Body mass index，BMI)＜同年齡、同性別的BMI第95百分位［7］;②缺失數(shù)據(jù)分析所需的體格檢查和生化指標(biāo);③乙肝兩對半檢查出現(xiàn)表面抗原陽性;④繼發(fā)于其他疾病導(dǎo)致的肥胖，如甲狀腺功能低下、多囊卵巢綜合征、Prader-Willi綜合征等。最終593名對象進(jìn)入研究。此外，將其中近幾年進(jìn)行了頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(Carotid intima-media thickness，cIMT)測量的358名研究對象設(shè)為亞組。所有研究對象及其家長住院時均簽署知情同意。本項目通過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 采用回顧性分析的方法，對資料進(jìn)行整理、錄入。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①中心性肥胖:腰圍的切點參照2012年發(fā)表的《中國兒童青少年形體測量學(xué)指數(shù)調(diào)查》［8］;②血壓標(biāo)準(zhǔn):參照 2010 年發(fā)表的《中國兒童青少年血壓參照標(biāo)準(zhǔn)的研究制定》［9］;③MetS 定義:分別采納中國定義［6］和2007年IDF定義［4］，兩個定義的組分和切點詳見表1。

表1 兒童青少年代謝綜合征定義及其各組分切點Table 1 The definition of metabolic syndrome and cutoff of its components in children and adolescents

1.2.3 其他錄入的指標(biāo) 身高、體重、空腹血糖、空腹胰島素、2h血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(High-density-lipoprotein cholesterol，HDL-C)和 cIMT 測量值(cIMT 定義為從管腔-內(nèi)膜面的前緣到中層-外膜的前緣的平均距離［10］。在距頸動脈球部膨大起始1cm處及其后1cm處測量3次，取其平均值為cIMT值)。

1.2.4 相關(guān)指標(biāo)的計算 非高密度脂蛋白膽固醇(Non high-density-lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)=總膽固醇-高密度脂蛋白膽固醇;BMI=體重(kg)/身高2(m2);Z值=(測量值-年齡性別匹配均值)/年齡性別匹配標(biāo)準(zhǔn)差;穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/L)/22.5。

1.2.5 胰島素抵抗定義 HOMA-IR≥同性別兒童HOMA-IR的第75百分位［11］，早期血管病變定義為cIMT≥同年齡、同性別的cIMT的第75 百分位［10，12］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析處理使用SPSS 19.0軟件包，以P ＜0.05為具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異;統(tǒng)計作圖采用Origin 8.1軟件包。數(shù)據(jù)的正態(tài)分布檢驗采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，兩組數(shù)據(jù)間方差齊性檢驗采用Levene檢驗。正態(tài)分布資料描述為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()，偏態(tài)分布資料描述為中位數(shù)(第25百分位，第75百分位)。對于偏態(tài)分布資料，采用對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計分析。對于計量資料，單樣本和總體均數(shù)比較采用單樣本t檢驗;對于計數(shù)資料，率或構(gòu)成比的比較采用卡方檢驗;對于等級資料，率的比較采用卡方線性趨勢檢驗。采用Kappa一致性檢驗評價兩個定義在診斷MetS及其組分異常率的吻合程度。κ≤0.40時，表明一致性較差;0.40＜κ≤0.60時，表明中度一致;0.60＜κ≤0.80時，表明有較好的一致性;κ＞0.80時，表明有極好的一致性。應(yīng)用二分類Logistic回歸計算校正年齡、性別后，MetS兒童相對于非MetS兒童發(fā)生胰島素抵抗、早期血管病變的優(yōu)勢比(Odds ratio，OR)，同時給出95%置信區(qū)間(Confidence interval，CI)。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般狀況 研究對象包括445名男性和148名女性，平均年齡為11.97歲;亞組的研究對象包括268名男性和90名女性，平均年齡為12.04歲，亞組的年齡、性別比率和總體無統(tǒng)計學(xué)差異。亞組和總體的各項指標(biāo)的單樣本t檢驗比較顯示，除了空腹血糖外(P=0.019)，其余組分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2。

表2 研究對象的一般狀況Table 2 The general characteristics of study subjects

2.2 兩種定義對MetS發(fā)病率及其組分異常率診斷一致性的比較 根據(jù)中國定義和IDF定義，本組肥胖兒童青少年 MetS的發(fā)病率分別為 48.9%和30.4%，兩種定義對研究對象的 MetS診斷一致性檢驗 kappa值為0.626;對各組分異常率的診斷一致性由高到低依次為中心性肥胖、高甘油三脂血癥、高血糖、膽固醇代謝異常、高血壓。見圖1。

根據(jù)IDF定義，高血糖的兩個指標(biāo)為空腹血糖受損和2型糖尿病，其發(fā)病率分別為23.9%和3.0%，而根據(jù)中國定義，還添加了糖耐量受損，其發(fā)病率為17.4%，此外，空腹血糖受損和糖耐量受損的一致性檢驗 kappa值僅為0.228。根據(jù)IDF定義，膽固醇代謝異常的指標(biāo)為低 HDL-C血癥，其發(fā)病率為30.0%，根據(jù)中國定義，還添加了高non-HDLC血癥，其發(fā)病率為19.1%，兩者一致性檢驗kappa值僅為 0.046。

圖1 代謝綜合征及其組分的發(fā)病率Fig.1 The incidence of metabolic syndrome and its components

2.3 不同定義對胰島素抵抗和早期血管病變檢出率的比較 如表3，卡方線性趨勢檢驗結(jié)果顯示，不論根據(jù)哪個定義，肥胖兒童的胰島素抵抗和早期血管病變的檢出率都隨著MetS組分的增多而增加，且有統(tǒng)計學(xué)意義。診斷試驗顯示，使用中國標(biāo)準(zhǔn)和IDF標(biāo)準(zhǔn)檢出胰島素抵抗的敏感度、特異度、約登指數(shù)，分別為54.5%、65.7%、0.202 和 36.1%、83.1%、0.192;使用中國標(biāo)準(zhǔn)和IDF標(biāo)準(zhǔn)檢出早期血管病變的敏感度、特異度、約登指數(shù)，分別為58.3%、55.8%、0.141 和 37.3%、70.8%、0.081。

表3 MetS組分異常數(shù)與胰島素抵抗、早期血管病變發(fā)生率的關(guān)系Table 3 The relationship between number of MetS components and incidence of insulin resistance or early vascular lesion

2.4 不同定義的MetS兒童發(fā)生胰島素抵抗和早期血管病變的優(yōu)勢比 應(yīng)用二分類Logistic回歸校正年齡和性別因素后，相較于非MetS兒童，中國定義的MetS兒童發(fā)生胰島素抵抗和早期血管病變的 OR值(95%CI)分別為2.166(1.479，3.173)和 1.771(1.160，2.702)，而根據(jù)IDF標(biāo)準(zhǔn)，MetS兒童發(fā)生胰島素抵抗和早期血管病變的 OR值(95%CI)分別為 2.618(1.646，4.164)和 1.357(0.860，2.143)。

3 討論

MetS是一組包含了多項代謝指標(biāo)異常的綜合征，并促進(jìn)糖尿病和心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，其在兒童中的發(fā)生率隨著超重和肥胖的增多也不斷升高［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，中國定義和IDF定義在10到16歲的肥胖兒童青少年中診斷MetS有較好的一致性(κ為0.626);但是，在這部分肥胖兒童中，應(yīng)用中國定義還是比IDF定義多診斷18.5%的MetS兒童。兩個定義檢出MetS發(fā)病率不同的主要原因在于，雖然兩者的組分是相似的，但兩者對組分內(nèi)容的取舍及其切點確定有所不同。

在各組分的比較上，本研究表明，由于高血壓切點方法的修改，中國定義能夠校正年齡、性別的影響，從統(tǒng)計學(xué)方法上更準(zhǔn)確地排查大量根據(jù) IDF定義漏診的高血壓兒童(多達(dá)18.7%)，這也導(dǎo)致了兩種定義對高血壓的診斷只有中等程度的一致性。在對糖代謝紊亂的研究中發(fā)現(xiàn)，本組肥胖兒童中，糖耐量受損兒童高達(dá)17.4%。IDF定義僅采用空腹血糖受損作為糖代謝紊亂的指標(biāo)，雖然得到了廣泛認(rèn)可，但研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖受損和糖耐量受損診斷糖代謝紊亂的一致性較差(κ僅為0.228)。且Kleber等［14］在肥胖糖耐量受損兒童青少年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，基線水平的2 h血糖和肥胖是2型糖尿病發(fā)生的危險因素，與空腹血糖受損則無顯著性的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)?？梢姡徊捎每崭寡鞘軗p作為糖代謝紊亂的指標(biāo)可能會漏診較多的風(fēng)險兒童。在兩種定義對肥胖兒童甘油三酯和膽固醇代謝異常檢出率的比較中發(fā)現(xiàn)，雖然中國定義下調(diào)了高甘油三酯的診斷閾值，但兩種定義對高甘油三脂血癥的診斷仍具有極好的一致性。因中國定義根據(jù)2011年美國兒科學(xué)會對兒童高non-HDL-C水平與成人期心血管疾病風(fēng)險有密切相關(guān)的專家共識［5］，將non-HDL-C列入膽固醇代謝異常指標(biāo)，以早期識別高風(fēng)險兒童。本組研究中，高non-HDL-C血癥和低HDL-C血癥的發(fā)生率分別為19.1%和30.0%，單獨使用 HDL-C和 non-HDL-C診斷膽固醇代謝異常的一致性極差(κ僅為0.046)?？梢?，雖然兩種定義診斷膽固醇代謝異常有較好的一致性，但僅使用HDL-C作為唯一指標(biāo)，將會漏診部分高non-HDL-C血癥的心血管疾病高風(fēng)險肥胖兒童。

胰島素抵抗是MetS的病理基礎(chǔ)，心血管疾病是MetS的終末事件［15］。為了進(jìn)一步評估兩個定義在肥胖兒童青少年中的適用性，我們探索了這兩個定義排查胰島素抵抗和早期血管病變的能力。研究結(jié)果顯示，兩個定義的組分均與胰島素抵抗、早期血管病變有密切聯(lián)系，隨著MetS組分異常數(shù)的增多，胰島素抵抗和早期血管病變的檢出率顯著升高。進(jìn)一步的診斷試驗表明，雖然中國定義和IDF定義對胰島素抵抗有相似的診斷效能，但是無論對于胰島素抵抗還是早期血管病變，IDF定義具有較高的特異性，中國定義均有更好的敏感性，且在校正年齡、性別因素后，按中國定義診斷的MetS兒童發(fā)生早期血管病變的可能是非MetS兒童的1.8倍，而IDF定義診斷的MetS兒童則無統(tǒng)計學(xué)意義上的早期血管病變發(fā)生率的增加。因早期識別并盡早干預(yù)兒童青少年MetS，有助于預(yù)防成年期2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展［1-2］。從早期防治角度看，中國定義具有更好的積極意義。

綜上，中國定義和IDF定義在國內(nèi)肥胖兒童青少年MetS診斷上具有較好的一致性，但中國定義能夠更有效地診斷高血壓、高血糖、高non-HDL-C血癥的肥胖兒童，能更敏感地排查發(fā)生胰島素抵抗和早期血管病變的肥胖兒童青少年。因此，我們認(rèn)為，中國定義較IDF定義在現(xiàn)階段能更有效地檢出心血管疾病高風(fēng)險兒童青少年，有利于早期實行防治措施并降低成年期心血管疾病和2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。

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