林 胡，傅君芬，陳雪峰，黃 軻，吳 蔚，梁 黎，2

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科、2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科，浙江 杭州， 310003）

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，包括從單純的肝脂肪變性到非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitism，NASH)，以致一部分最終發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦渭?xì)胞癌。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以肥胖、高血糖、血脂異常以及高血壓等集結(jié)發(fā)病的一種臨床綜合征。胰島素抵抗(IR)在NAFLD以及MS發(fā)病和進(jìn)展中均起著重要作用，目前多數(shù)研究者認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征(MS)的肝臟表現(xiàn)［1-4］。慢性腎臟病(CKD)是一個(gè)全球性的健康問題，CKD有許多潛在的原因，越來越多的研究顯示，高血壓、糖尿病、肥胖和血脂異常，同 CKD的發(fā)生和發(fā)展有著密切的聯(lián)系［5］。隨著NAFLD在肥胖兒童中的患病率越來越高，其同CKD的相關(guān)性也越來越受到重視。眾多研究顯示，成人NAFLD患者CKD的發(fā)病率增加［6-13］。而兒童時(shí)期NAFLD引起的腎臟損害常是成人CKD的潛在因素，故識(shí)別早期的腎功能損害并加以干預(yù)顯得尤為重要。但迄今為止，國外對(duì)于NAFLD及CKD的相關(guān)性研究多局限在CKD發(fā)病之后，對(duì)于其早期識(shí)別及預(yù)防幫助甚少，而國內(nèi)對(duì)此方面的研究更是非常有限。尿微量白蛋白作為糖尿病腎病、高血壓腎病等的早期腎臟受損的指標(biāo)，可作為CKD的早期識(shí)別標(biāo)志。本研究對(duì)386例肥胖患兒的a-1微球蛋白、尿微量白蛋白、尿免疫蛋白G以及尿分泌型IgA進(jìn)行檢測(cè)，探討肥胖兒童NAFLD和MS，與早期腎功能損害之間的關(guān)系及影響機(jī)制，并進(jìn)一步分析其相關(guān)因素，為臨床上肥胖兒童CKD的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 2009-2011年住院治療的4～17歲肥胖兒童386例。納入標(biāo)準(zhǔn):體重指數(shù)(BMI)在2010年全國學(xué)生體質(zhì)與健康調(diào)研報(bào)告同年齡同性別第95百分位以上［14］，經(jīng)各項(xiàng)檢查排除了內(nèi)分泌和遺傳代謝疾病或藥物引起的繼發(fā)性肥胖患兒。根據(jù)肝臟有無病變分為2組:第1組為非酒精脂肪肝病組，即NAFLD組，共279例，占肥胖兒童的57.4%;其中男207例，女72 例，平均年齡(10.86 ±2.04)歲，平均BMI(28.11 ±3.84)kg/m2;第2 組單純肥胖兒童為對(duì)照組，無肝臟 B超或肝功能異常，即OCWLD(Obese children without liver damage)組，共107例，其中男60例，女47例，平均年齡(9.38 ±2.68)歲，平均 BMI(26.17 ±3.40)kg/m2。我們對(duì)其中10歲以上234例肥胖兒童根據(jù)是否合并代謝綜合征，再進(jìn)一步分為MAFLD患兒合并 MS兒童，即 NAFLD+MS組，共92例，其中男73例，女19例，平均年齡(12.21±1.51)歲，平均 BMI(29.86 ± 4.50)kg/m2;NAFLD組98例，其中男81例，女17例，平均年齡(11.62 ± 1.25)歲，平均 BMI(27.95 ±3.02)kg/m2;對(duì)照組為單純肥胖兒童，即OCWLD組，共44例，其中男29例，女15例，平均年齡(11.93 ±1.74)歲，平均 BMI(27.42 ±3.02)kg/m2。參照2010年2月修訂的NAFLD診療指南設(shè)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］，NAFLD指肝臟B超表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)排除常見肝炎病毒感染、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)和自身免疫性肝病，及常見可能引起肝脂肪變性的代謝性疾病者，可伴有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等癥狀和體征，伴或不伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高。代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年中國兒童青少年代謝綜合征定義的探索及意義［16］，即≥10歲兒童青少年，中心性肥胖:腰圍≥同年齡同性別P95(臨床上以腰圍身高比(waist to-height ratio，WHtR)為快速識(shí)別指標(biāo)，男童≥0.48，女童≥0.46)，并同時(shí)具備至少下列2項(xiàng):①高血糖，即空腹血糖受損(IFG)，空腹血糖≥5.6 mmol/L;或糖耐量受損(IGT)，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥7.8 mmol/L 但 ＜11.1 mmol/L;或 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。②高血壓:收縮壓≥同年齡同性別P95，或舒張壓≥同年齡同性別P95(臨床上以收縮壓≥130 mmHg，舒張壓≥85 mmHg為快速識(shí)別標(biāo)準(zhǔn))。③低高密度脂蛋白膽固醇［HDL-C＜1.03 mmol/L(40 mg/dl)=或高非高密度脂蛋白膽固醇［non-HDL-C≥3.76 mmol/L(145 mg/dl)］。高甘油三酯［TG≥1.47 mmol/L(130 mg/dl)］。所有研究對(duì)象都無飲酒史。NAFLD組及對(duì)照組患兒的一般資料見表1。本次研究得到了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并得到參加研究的患兒和家長的知情同意。

1.2 方法 物理學(xué)指標(biāo)測(cè)量:受檢者脫鞋帽，穿單衣，測(cè)量身高、體重、腰圍(髂前上棘與肋骨下緣中點(diǎn)的周徑)，分別精確到0.1 cm、0.1 kg、0.1 cm，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)及腰圍身高比(WHtR)。血清及尿液的采集和制備:受檢者禁食10 h后，于次日早晨8點(diǎn)測(cè)空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HLD)、非高密度脂蛋白(Non-HDL)等;并留取晨中斷尿檢測(cè)a-1微球蛋白、尿微量白蛋白、尿免疫蛋白G以及尿分泌型IgA;繼而行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和胰島素釋放試驗(yàn)，檢測(cè)30、120 min血糖和胰島素。血漿葡萄糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，胰島素測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和糖負(fù)荷后總體胰島素敏感指數(shù)(WBISI)。HOMA-IR=空腹胰島素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。WBISI=10000/{［空腹胰島素(mU/L)×空腹血糖(mg/dl)］×［平均胰島素(mU/L)×平均血糖(mg/dl)］}1/2。肝臟B超檢查:患兒空腹8～12 h后進(jìn)行檢查，采用GE公司LOGIC 500型超聲診斷儀，探頭頻率3.5～5.0 MHz。脂肪肝B超表現(xiàn):①肝區(qū)近場彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟，少數(shù)表現(xiàn)為灶性高回聲;②遠(yuǎn)處回聲衰減，光點(diǎn)稀疏;③肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清;④肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍。具備第①項(xiàng)加其余任1項(xiàng)以上者可確診為脂肪肝。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析(兩兩比較采用LSD法或非配對(duì)的t檢驗(yàn));相關(guān)性分析采用spearman相關(guān)性分析和多元線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD組兒童及OCWLD各項(xiàng)指標(biāo)比較結(jié)果 NAFLD組年齡較OCWLD組偏大，且收縮壓(SBP)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、∝-1微球蛋白、尿微量白蛋白、尿免疫蛋白、胰島素抵抗指數(shù)均高于OCWLD組，高密度脂蛋白(HDL)及胰島素敏感指數(shù)較OCWLD組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ＜ 0.05。NAFLD 組 BMI、WHtR、舒張壓(DP)、尿酸、膽固醇、非高密度脂蛋白、空腹血糖及2h餐后血糖較OCWLD組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 NAFLD組和單純肥胖組兒童各項(xiàng)指標(biāo)比較Table 1 Clinical and laboratory data of NAFLD compared with OCWLD()

表1 NAFLD組和單純肥胖組兒童各項(xiàng)指標(biāo)比較Table 1 Clinical and laboratory data of NAFLD compared with OCWLD()

NAFLD組與OCWLD組比較，*:P＜0.05.

2.2 大于10歲兒童中，NAFLD合并MS兒童與單純肥胖兒童各項(xiàng)指標(biāo)比較結(jié)果 根據(jù)MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，將10歲以上患兒進(jìn)一步分為單純肥胖兒童組(OCWLD組)、NAFLD組以及NAFLD合并MS組，即 NAFLD+MS組，共3組;其中NAFLD+MS組 92例，NAFLD組 98例，OCWLD組44例，將各組各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較顯示，NAFLD+MS組較NAFLD組及OCWLD組BMI均偏大，且收縮壓、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇、尿微量白蛋白、尿免疫蛋白、胰島素抵抗指數(shù)均高于NAFLD組及OCWLD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。NAFLD+MS組腰圍身高比、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、非高密度脂蛋白、∝-1微球蛋白、尿分泌型IgA均高于OCWLD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，但同 NAFLD比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。余指標(biāo)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

2.3 尿微量白蛋白與NAFLD及MS各項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果 根據(jù)上述分析結(jié)果，無論是NAFLD+MS組或是NAFLD組，尿微量白蛋白同OCWLD組比較均有顯著性差異，故分析尿微量白蛋白與NAFLD及MS各項(xiàng)指標(biāo)如BMI、WHtR、血壓、糖脂代謝的spearman相關(guān)分析顯示，尿微量白蛋白同BMI、WHtR、收縮壓、甘油三脂、非高密度脂蛋白、餐后2 h血糖成正相關(guān)性，與高密度脂蛋白成負(fù)相關(guān)性，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ＜0.05;與 ALT、膽固醇、HOMA-IR 及WBISI無明顯相關(guān)性。進(jìn)一步根據(jù)上述分析結(jié)果對(duì)上述各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)同尿微量白蛋白進(jìn)行多元線性回歸分析，將尿微量白蛋白身為因變量，逐步將BMI、WHtR、收縮壓、舒張壓、甘油三脂、HDL、非高密度脂蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖、HOMA-IR及WBISI納入回歸分析，排除變量 BMI、WHtR、舒張壓、HDL、非高密度脂蛋白、空腹血糖、HOMA-IR及WBISI，最終表明尿微量白蛋白同收縮壓、甘油三脂及餐后2 h血糖成顯著正相關(guān)性。見表3及表4。

表2 年齡＞10歲兒童NAFLD組、NAFLD+MS組和OCWLD組各項(xiàng)指標(biāo)比較Table 2 Clinical and laboratory data of NAFLD+MS compared with NAFLD and OCWLD who are elder than 10 yaers()

表2 年齡＞10歲兒童NAFLD組、NAFLD+MS組和OCWLD組各項(xiàng)指標(biāo)比較Table 2 Clinical and laboratory data of NAFLD+MS compared with NAFLD and OCWLD who are elder than 10 yaers()

NAFLD＆MS組與 NAFLD 組比較，*:P＜0.05;NAFLD＆MS組與 OCWLD組對(duì)照，#:P＜0.05.

表3 尿微量白蛋白與NAFLD及MS各項(xiàng)指標(biāo)的spearman相關(guān)分析Table 3 Spearman correlation analysis between clinical and laboratory data of NAFLD+MS and microalbuminuria

3 討論

NAFLD是一類除外酒精和其他明確的肝損因素所致的、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。它的范疇從單純的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和終末期肝病，是僅次于病毒性肝炎的常見肝病。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。最近提出的“多次打擊學(xué)說”，把NAFLD歸因于以甘油三酯沉積加胰島素抵抗為基礎(chǔ)的脂質(zhì)過氧化、線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)等多種因素打擊的結(jié)果。也有認(rèn)為NAFLD是兒童代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。隨著兒童肥胖發(fā)病率的逐年增高，NAFLD的發(fā)病年齡也逐漸年輕化。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NAFLD在普通兒童中發(fā)病率約為3%左右，但在超重和肥胖兒童的患病率為12% ～80%［17］，本研究中肥胖兒童 NAFLD的患病率高達(dá)57.4%，可見，NAFLD已成為嚴(yán)重威脅肥胖兒童身體健康的常見疾病。已有部分成人研究顯示，NAFLD患者慢性腎病的發(fā)生率增加。Chang等［18］對(duì)8329個(gè)健康對(duì)象進(jìn)行肝臟B超、生化指標(biāo)檢測(cè)及跟蹤隨訪后發(fā)現(xiàn)，324人最終發(fā)展成了CKD，而這個(gè)過程同NAFLD密切相關(guān)。同樣在NAFLD合并1型及2型糖尿病患者中，CKD的發(fā)生率也顯著升高［6-7］。

表4 尿微量白蛋白與NAFLD及MS各項(xiàng)指標(biāo)的多元線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression analysis between clinical and laboratory data of NAFLD+MS and microalbuminuria

成人的研究均以腎小球?yàn)V過率(GFR)≤60 ml/min/1.73 m2定義慢性腎病，但肥胖兒童NAFLD腎臟損害常常處于早期，GFR未明顯下降，故常用尿微量白蛋白來作為其早期腎功能損害的指標(biāo)。本研究顯示，NAFLD組年齡較單純肥胖組∝-1微球蛋白、尿微量白蛋白、尿免疫蛋白、顯著增高;且隨著代謝異常的增加早期腎功能指標(biāo)變化加劇。本研究還發(fā)現(xiàn)在10歲以上的肥胖兒童組，若NAFLD合并代謝綜合征(MS)，其尿微量白蛋白、尿免疫蛋白均顯著高于NAFLD組及OCWLD組;與此同時(shí)，本研究通過spearman相關(guān)性分析及多元線性回歸分析，得出尿微量白蛋白同收縮壓、甘油三酯及餐后2h血糖成顯著正相關(guān)，提示高血壓、糖脂代謝異常等心血管危險(xiǎn)因子既在NAFLD發(fā)生發(fā)展中起了關(guān)鍵作用，也是造成CKD的元兇。當(dāng)肝臟脂肪大量堆積后，氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，肝細(xì)胞能量代謝障礙，炎癥細(xì)胞激活，炎癥因子釋放，激活NF-kB信號(hào)通路及JNK信號(hào)通路，引起全身炎癥免疫紊亂，從而加重氧化應(yīng)激，進(jìn)而損傷腎臟。研究發(fā)現(xiàn)，一些炎癥因子如IL-6、CRP、TNF-α、TGF-β、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、胎球蛋白-A(fetuin-A)、5-AMP 蛋白激酶(AMPK)等可能參與了這個(gè)過程［22-24］。部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)及高凝狀態(tài)在慢性腎病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用［22-23，25］，類似的結(jié)果得到 Melania Manco等［26］研究的證實(shí)。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，作為NAFLD發(fā)病基礎(chǔ)的肝臟脂肪沉積、胰島素抵抗在慢性腎病的發(fā)生發(fā)展過程中也同樣發(fā)揮了重要作用［19-21］。本研究也發(fā)現(xiàn)，NAFLD組患兒較OCWLD組患兒具有較高的甘油三酯、胰島素抵抗指數(shù)和更低胰島素敏感指數(shù)。

因此，我們認(rèn)為，脂質(zhì)代謝異常引發(fā)胰島素抵抗及慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激是NAFLD引起早期腎功能損害的主要原因，但尚需大樣本前瞻性隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。綜上分析，NAFLD與早期腎功能損害及慢性腎病之間有密切關(guān)系，肥胖兒童NAFLD的出現(xiàn)不僅僅是CKD發(fā)生的標(biāo)志，甚至是CKD的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。這提示兒科醫(yī)師在當(dāng)前兒童肥胖發(fā)生率不斷攀高的嚴(yán)峻形勢(shì)下，當(dāng)患兒被診斷為NAFLD時(shí)，不僅應(yīng)對(duì)其肝臟進(jìn)行積極的治療，更應(yīng)該全面評(píng)估其發(fā)生CKD的危險(xiǎn)性，以便更有效地預(yù)防患兒成年后CKD的發(fā)生。尿微量白蛋白檢測(cè)相對(duì)簡便、安全無創(chuàng)，可作為早期發(fā)現(xiàn)腎功能損害及慢性腎病的一個(gè)良好的預(yù)報(bào)方法。

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