李鵬飛，賈楠，沈亞欣，楊建博，靳憲輝，丁文元，張為

（1.哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院骨病科，河北 衡水 053000；2.河北醫(yī)科大學(xué)外科學(xué)教研室；3.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院脊柱外科，河北 石家莊）

不同濃度伊班膦酸鈉對(duì)體外培養(yǎng)破骨細(xì)胞活性和骨吸收作用的影響

李鵬飛，賈楠，沈亞欣，楊建博，靳憲輝，丁文元，張為

（1.哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院骨病科，河北 衡水 053000；2.河北醫(yī)科大學(xué)外科學(xué)教研室；3.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院脊柱外科，河北 石家莊）

目的 研究不同濃度伊班膦酸鈉在體外對(duì)破骨細(xì)胞的抑制特點(diǎn)。方法 破骨細(xì)胞由小鼠的骨髓單核細(xì)胞誘導(dǎo)制備，小鼠的骨髓單核細(xì)胞經(jīng)收集、計(jì)數(shù)、種植后，向培養(yǎng)液中加入各種必需的誘導(dǎo)細(xì)胞因子，實(shí)驗(yàn)組加入不同濃度的伊班膦酸鈉，對(duì)照組加入同等量的膦酸鹽緩沖液；在無菌條件下培育5天，通過比較各組不同濃度伊班膦酸鈉對(duì)破骨細(xì)胞（細(xì)胞核>3個(gè)）形成的抑制濃度，觀察此濃度下的伊班膦酸鈉對(duì)破骨細(xì)胞的粘附、遷移和骨吸收能力的影響。結(jié)果 伊班膦酸鈉可以抑制體外破骨細(xì)胞的形成，其最低有效抑制濃度為1×10-5mol/L。1×10-4mol/L濃度下其作用更為顯著，但高濃度對(duì)破骨細(xì)胞的粘附能力沒有明顯影響。結(jié)論 體外培養(yǎng)中高濃度的伊班膦酸鈉有顯著的抗破骨細(xì)胞作用，對(duì)臨床骨巨細(xì)胞瘤的治療有重要指導(dǎo)意義，提示局部應(yīng)用高濃度藥物會(huì)有更明顯的療效。

破骨細(xì)胞；骨巨細(xì)胞瘤；伊班膦酸鈉；雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是一種焦磷酸鹽類似物，無毒性[1]，伊班膦酸鈉為第三代氨基-雙膦酸鹽，其抗骨質(zhì)破壞作用使其已廣泛應(yīng)用于對(duì)骨巨細(xì)胞瘤、骨轉(zhuǎn)移瘤的輔助治療中[2-5]。文獻(xiàn)應(yīng)用大量病例研究對(duì)伊班膦酸鈉輔助治療骨巨細(xì)胞瘤、骨轉(zhuǎn)移瘤的報(bào)道，并取得了滿意的臨床療效[6]。本研究通過體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)來觀察不同濃度伊班膦酸鈉對(duì)鼠類破骨細(xì)胞的影響，逐步解釋我們的臨床發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療工作。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

C57小鼠來自河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室，伊班膦酸鈉來自河北醫(yī)科大學(xué)生物工程中心。通過磷酸鹽緩沖液制備所需濃度的伊班膦酸鈉溶液，調(diào)整PH值為7.4，并經(jīng)濾過滅菌。

1.2 分離與培養(yǎng)

動(dòng)物試驗(yàn)通過河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心批準(zhǔn)，動(dòng)物處置方法符合動(dòng)物倫理學(xué)要求。C57小鼠的破骨細(xì)胞通過體外培養(yǎng)其骨髓單核細(xì)胞而產(chǎn)生[7]。骨髓單核細(xì)胞取自8周齡小鼠的股骨和脛骨，收集計(jì)數(shù)后種植于12孔板內(nèi)，并在含有10%FBPS、30 μg/l鼠類重組巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF，Peprotech，Rocky Hills，NC） 及 20 μg/l鼠類重組 NF-κB受體活化因子RANKL的α-MEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)3天。第4天，將細(xì)胞培養(yǎng)基轉(zhuǎn)換為含有10%纖維蛋白降解產(chǎn)物、40 μg/l鼠類重組巨噬細(xì)胞集落刺激因子及60 μg/l鼠類重組NF-KB配體激活因子的α-MEM培養(yǎng)基中，并繼續(xù)培養(yǎng)5天。

1.3 抗酒石酸酸性磷酸酶染色分析

在破骨細(xì)胞培養(yǎng)的第4天，將濃度分別為1×10-4mol/l，1×10-5mol/l，1×10-6mol/l，1×10-7mol/l的伊班膦酸鈉溶液加入不同的分組中，同時(shí)對(duì)照組加入同等量的磷酸鹽緩沖溶液。培養(yǎng)5天后，附壁細(xì)胞通過含10%甲醛的磷酸鹽溶液固定在PBPS中，經(jīng)過乙醇-丙酮液（1：1）處理后抗酒石酸酸性磷酸酶染色，然后進(jìn)行顯微鏡（Nikon TE2000-S）下觀察及記錄，大于3核的復(fù)核抗酒石酸酸性磷酸酶染色陽性細(xì)胞被記錄為成熟的破骨細(xì)胞。通過圖像處理軟件（Imaging-Pro）來計(jì)算復(fù)核的破骨細(xì)胞所占面積的百分率。

1.4 破骨細(xì)胞黏附性

將破骨細(xì)胞前體單細(xì)胞懸濁液分別置入96孔板中，5×104單細(xì)胞/培養(yǎng)孔，實(shí)驗(yàn)組含有濃度分別為1×10-4mol/l，1×10-5mol/l，1×10-6mol/l，1×10-7mol/l伊班膦酸鈉溶液，對(duì)照組為磷酸鹽緩沖液。培養(yǎng)40 min后，應(yīng)用磷酸鹽緩沖液將沒有附壁的細(xì)胞小心洗掉，并對(duì)附壁細(xì)胞進(jìn)行染色并計(jì)數(shù)。

1.5 活動(dòng)性分析

應(yīng)用 8 μm 孔徑濾網(wǎng)（Costar，Boston，MA）處理后，加入30 μg/l巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF），實(shí)驗(yàn)組分別含伊班膦酸鈉 1×10-4mol/l，1×10-5mol/l，1×10-6mol/l，1×10-7mol/l，對(duì)照組為含有 30 μg/l MCSF的磷酸鹽緩沖液。應(yīng)用等量的的破骨細(xì)胞加于濾網(wǎng)上，測量分析通過濾網(wǎng)的破骨細(xì)胞數(shù)量。

1.6 骨吸收性分析

小心分離破骨細(xì)胞后，將提取的破骨細(xì)胞單細(xì)胞懸濁液植入96孔板，5×104單細(xì)胞/培養(yǎng)孔，加入40 μg/l M-CSF 和 60 μg/l RANKL，將骨板培養(yǎng)基（ALPCO Diagnostic，Windham，NH）置于 96孔板內(nèi)。實(shí)驗(yàn)組伊班膦酸鈉濃度分別為1×10-4mol/l，1×10-5mol/l，1×10-6mol/l，1×10-7mol/l；對(duì)照組為磷酸鹽緩沖液。于37℃，5%CO2的條件下培養(yǎng)5天，沖洗骨板培養(yǎng)基上的破骨細(xì)胞，應(yīng)用0.5%四硼酸鈉、1%甲苯胺藍(lán)的磷酸鹽緩沖溶液染色，應(yīng)用顯微鏡（Nikon TE2000-S）觀察每個(gè)骨板培養(yǎng)基中溶骨孔的數(shù)量，并通過圖像處理軟件（Imaging-Pro）來計(jì)算溶骨孔所占面積的百分率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)用SPSS 17.0軟件統(tǒng)計(jì)學(xué)處理進(jìn)行分析，采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抑制破骨細(xì)胞的生成

在觀察伊班膦酸鈉劑量濃度對(duì)破骨細(xì)胞相關(guān)性的抑制作用時(shí)，采用Student-Newman-Keuls（SNK）多重比較檢驗(yàn)結(jié)果顯示：1×10-5mol/l濃度下，其抑制作用明顯增強(qiáng)；1×10-4mol/l濃度下，破骨細(xì)胞生成被顯著抑制，P＜0.05（見圖 1）。

圖1 1×10-5mol/L濃度下，伊班膦酸鈉對(duì)破骨細(xì)胞形成抑制作用明顯增強(qiáng)

2.2 沒有明顯抑制破骨細(xì)胞的黏附性

伊班膦酸鈉在1×10-4mol/l濃度下明顯抑制破骨細(xì)胞生成，同時(shí)觀察此濃度下其對(duì)破骨細(xì)胞黏附性的影響。采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，結(jié)果顯示高濃度1×10-4mol/l伊班膦酸鈉沒有明顯抑制破骨細(xì)胞的黏附性，P＞0.05（見圖 2）。

圖2 1×10-5mol/L濃度下，伊班膦酸鈉對(duì)破骨細(xì)胞黏附性的抑制作用不明顯。

2.3 抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)性

鑒于破骨細(xì)胞的活動(dòng)性在骨吸收過程中的作用，我們觀察伊班膦酸鈉對(duì)破骨細(xì)胞活動(dòng)性的影響。采用（Student-Newman-Keuls，SNK）多重檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較結(jié)果顯示：濃度為1×10-5mol/l明顯抑制破骨細(xì)胞生成，而高濃度1×10-4mol/l的伊班膦酸鈉顯著較少了活動(dòng)性細(xì)胞的數(shù)量，P＜0.05（見圖3）。

圖3 1×10-5mol/L濃度下，伊班膦酸鈉對(duì)破骨細(xì)胞移動(dòng)性的抑制作用明顯。

2.4 抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用

骨吸收是破骨細(xì)胞的主要功能，骨吸收的過程可通過計(jì)算溶骨孔的數(shù)量表現(xiàn)出來。采用（Student-Newman-Keuls，SNK） 多重檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：1×10-5mol/l的伊班膦酸鈉對(duì)M-CSF和 RANKL介導(dǎo)的骨吸收作用有明顯抑制作用。而高濃度1×10-4mol/l的伊班膦酸鈉作用更顯著，P＜0.05（見圖4）。

圖4 1×10-5mol/L濃度下，伊班膦酸鈉對(duì)鼠類重組巨噬細(xì)胞集落刺激因子及鼠類重組NF-κB受體活化因子介導(dǎo)的骨吸收作用明顯抑制

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道雙膦酸鹽的抗破骨細(xì)胞作用機(jī)制可能在體內(nèi)，雙膦酸鹽與骨表面的羥（基）磷灰石緊密結(jié)合，之后被轉(zhuǎn)運(yùn)至骨吸收增加部位，抑制破骨細(xì)胞黏附，促進(jìn)鈣質(zhì)沉積[9，10]。雙膦酸鹽經(jīng)過甲羥戊酸途徑直接作用于骨巨細(xì)胞瘤間質(zhì)細(xì)胞，阻止蛋白質(zhì)異戊二烯化，抑制前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)成熟的破骨細(xì)胞凋亡[11-13]。

骨巨細(xì)胞瘤屬于具有局部侵蝕破壞性的良性腫瘤，好發(fā)于長骨干骺端[14]。其骨組織破壞的病理機(jī)制可能是腫瘤間質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的造血前體細(xì)胞融合形成破骨細(xì)胞，最終導(dǎo)致骨質(zhì)吸收和破壞[15]。從病理學(xué)角度看，骨巨細(xì)胞瘤主要由3種細(xì)胞構(gòu)成：（1）大量的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞參與骨吸收和破壞；（2）梭形及成纖維細(xì)胞樣的腫瘤間質(zhì)細(xì)胞；（3）圓形單核細(xì)胞[16]。雙膦酸鹽類藥物治療的目標(biāo)是抑制骨破壞、降低破骨細(xì)胞的復(fù)發(fā)率，從而避免手術(shù)治療[17]。更重要的是，骨巨細(xì)胞瘤的不同細(xì)胞成分之間存在相互作用，并具有自分泌破骨細(xì)胞形成因子的功能[18]。作用于任何一種成分，都可以影響其自分泌作用，從而阻止病情惡化[19]。

伊班膦酸鈉為第三代氨基-雙膦酸鹽，藥效作用強(qiáng)大[20]。雙膦酸鹽家族因結(jié)構(gòu)不同而效果略有差異，在抗骨吸收方面發(fā)揮著巨大的作用[21-23]。本研究體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明伊班膦酸鈉對(duì)破骨細(xì)胞在黏附性、活動(dòng)性、骨吸收等方面的作用。與其他雙膦酸鹽試劑一樣，隨著伊班膦酸鈉的濃度增加其抑制破骨細(xì)胞活性的作用增強(qiáng)，值得注意的是其濃度在1×10-5mol/L時(shí)對(duì)破骨細(xì)胞骨吸收和活動(dòng)性抑制明顯增強(qiáng)。本實(shí)驗(yàn)中，伊班膦酸鈉在1×10-4mol/L的高濃度下作用最強(qiáng)，此濃度對(duì)破骨細(xì)胞骨吸收和活動(dòng)性抑制最強(qiáng)，并且1×10-5mol/L濃度已經(jīng)遠(yuǎn)高于其藥理學(xué)濃度。雙膦酸鹽類似的特點(diǎn)也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證：大劑量的雙膦酸鹽可抑制鈦顆粒誘發(fā)骨溶解，而藥理學(xué)濃度的作用較小[24-26]。在治療骨質(zhì)疏松方面，伊班膦酸鈉的效果亦取決于劑量相關(guān)，在某個(gè)特定劑量下患者年骨密度增加最顯著，此劑量為最顯著劑量[27]。最近的研究表明，伊班膦酸鈉可以有效抑制破骨細(xì)胞的黏附性[28-30]。這與我們預(yù)期的抑制破骨細(xì)胞與骨的結(jié)合是雙膦酸鹽抗骨質(zhì)吸收的機(jī)制相悖[31-33]。我們認(rèn)為這與培養(yǎng)基底部沒有鈣質(zhì)面有關(guān)，但仍需要進(jìn)一步的試驗(yàn)研究證實(shí)。

在體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，高濃度的伊班膦酸鈉可以直接作用于破骨細(xì)胞的表面受體。將體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)與臨床所見結(jié)合起來看，我們認(rèn)為局部組織的雙膦酸鹽濃度在治療骨巨細(xì)胞瘤及骨轉(zhuǎn)移瘤中起重要作用。鑒于雙膦酸鹽的促骨質(zhì)沉積和修復(fù)作用，已經(jīng)在動(dòng)物模型中應(yīng)用安全劑量進(jìn)行局部注射。其在發(fā)揮促成骨細(xì)胞和修復(fù)骨組織作用的同時(shí)，沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道。雙膦酸鹽局部注射對(duì)腫瘤表面的殘余骨起到抗吸收的作用，體外細(xì)胞培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明局部應(yīng)用的可行性，但仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究來證實(shí)其安全及有效性。

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Effects of different concentrations of sodium ibandronate on the activity and resorption of osteoclast in vitro

LI Peng-fei，JIA Nan，SHEN Ya-xin，et al.
（1.Department of Orthopedics，Harrison International Peace Hospital，Hengshui，Hebei 053000；2.Department of Surgery Feaching and Research Seation of Hebei Medical Univercity；3.Department of Spinal Surgery，The Thrid Hospital Affiliated to Hebei；Medical University.）

ObjectiveTo evaluate the inhibitory effect of sodium ibondronate on osteoclasts in vitro.MethodsMouse osteoclasts were generated in vitro by using mouse bone marrow mononuclear cells（BMMNCs）.Firstly，various concentrations of sodium ibandronate and coequal amount of phosphate-buffered saline were added to cell culture medium，multinucleated cells（>3 nuclei） were scored in each group and comparisons on formation of osteoclasts were performed.Then，high concentrations of sodium ibandronate were added to experimental/investigational cell culture medium and no ibandronate in control group.Comparisons between the two groups on osteoclasts in terms of adhesion，migration，bone resorption were performed.ResultsOsteoclasts formation was suppressed by sodium ibandronate in vitro,and most pronounced effect was found at 1×10-5mol/L.The migration and bone resorption of osteoclasts were significantly suppressed at this concentration.The effect was more obvious at 1×10-4mol/L.However,no effect was found on adhesion of osteoclasts.ConclusionSodium ibandronate was effective in suppressing osteoclast and decreasing resorption of giant cell tumor.A strong anti-osteoclast function at a high concentration in vitro suggested a topical way of application.

osteoclast；giant cell tumor；ibandronate；bisphosphonate.

電子郵箱：pengflyl@yahoo.com.cn

R783.1

A

1005-7234（2013）05-0372-05

10.3969/j.issn.1005-7234.2013.05.005

2013-02-02；

2013-08-05

李鵬飛（1985-），男，河北籍，主治醫(yī)師，碩士

研究方向：脊柱外科

靳憲輝

電 話：18832816153

·臨床研究·