謝先吉，馬葵芬，劉瑩

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥劑科 浙江 杭州 310003

隨著人們保健意識的增強(qiáng)，口服補(bǔ)益類中藥越來越廣泛。何首烏為蓼科植物首烏(Polygonum multiflorum Thunb)的干燥塊根。其主要含二苯乙烯苷類、磷脂類、蒽醌類成分。由于具有補(bǔ)肝腎、益精血、烏發(fā)、強(qiáng)精骨的功效，并兼有藥食同源的應(yīng)用基礎(chǔ)，所以在民間以粉末或成藥及煎劑配伍其他中藥形式被廣泛使用。但近幾年來何首烏致藥物性肝損傷(DILI)的不良反應(yīng)逐漸增多，所以有必要引起重視予以研究。我們采集了本院2008年3月～2012年3月的藥物性肝損傷的165病例，從中發(fā)現(xiàn)了10例明確由何首烏所致的藥物性肝損傷，對其病因、肝功能指標(biāo)、影像資料、治療方案、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料 采集2008年3月～2012年3月藥物性肝損傷病例165例，由中藥引起的64例，占38.8%，明確由何首烏及制劑引起的藥物性肝損傷10例，排除甲乙丙丁戊型病毒性肝炎、酒精性肝病、免疫性肝損傷等及其他傳染病和資料不完整者。其中男7例，女3例，年齡46.1±10.2；平均住院日21.7±10.7；根據(jù)Maria診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]計分：>17分 2 例; 14～17 分 6例 ；10～13分2例。根據(jù)世界衛(wèi)生組織所屬國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)推薦的DILI的分型標(biāo)準(zhǔn)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)上升至正常上限2倍以上，或ALT/ALP(堿性磷酸酶)5，為肝細(xì)胞型；ALT/ALP2為肝內(nèi)淤膽型；ALT和ALP均升高2倍，ALT/ALP在2～5，為混合型[1]。

本組10例A L T均上升至正常上限2倍以上，其中1例ALT/ALP2。總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、總膽汁酸(TBA)、r-谷?；D(zhuǎn)移酶(r-GT)均升高。

1.2 方法 應(yīng)用回顧性的研究方法，記錄患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、用藥時間及用藥史、臨床表現(xiàn)、肝功能、影像檢查結(jié)果、治療方案、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

10例均為服用何首烏，其中服用何首烏粉2例；藥酒2例；養(yǎng)血生發(fā)膠囊2例，服用時間為10d及30d，用量未記載；服用原藥2例，其中網(wǎng)購何首烏及鹿鞭膏1例，其余2例為何首烏煎劑，服用時間為30～105d。有1例為停藥后肝損好轉(zhuǎn)再用藥再次激發(fā)肝損。

2.1 臨床表現(xiàn) 臨床癥狀為乏力6例、納差4例、尿黃7例、厭油2例、發(fā)熱3例，腹部脹痛1例、劍突下疼痛并伴隨呃逆1例、皮膚瘙癢2例、大便發(fā)灰陶土色1例、盜汗1例、皮膚黃染3例、鞏膜黃染8例。10例均無皮疹、瘀斑、腹水、肝掌等體征。

2.2 肝功能及其他生化指標(biāo) 10例均嗜酸性粒細(xì)胞未增多，白細(xì)胞未減少，抗核抗體(ANA)陰性，說明這10例肝臟損害不是超敏反應(yīng)[1]。紅細(xì)胞平均容積均增加(MCV)，凝血時間、C反應(yīng)蛋白、α-巖藻糖苷酶均有不同程度的增高。有尿膽紅素報告的病例都有3或4個“﹢”。

2.3 影像學(xué)資料 B超顯示大部分病例出現(xiàn)膽囊壁毛糙，肝脾腫大1例、膽囊水腫2例，但未出現(xiàn)門靜脈增寬現(xiàn)象[2]。由于我院收治的患者多為當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療效果不好轉(zhuǎn)院而來的，所以未出現(xiàn)早期肝損癥狀。螺旋CT報告顯示肺部感染伴顱內(nèi)出血1例。

2.4 治療方案 一般采取護(hù)肝降酶，利膽退黃、抗炎等對癥治療。使用腺苷蛋氨酸、甘草酸銨N-乙酰半胱氨酸(阿斯欣泰)、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、還原型谷胱甘肽等藥物，用甲潑尼龍抗炎。有些還使用小分子肝素鈣改善肝臟微循環(huán)，有一例出現(xiàn)亞急性肝衰竭采用人工肝(ALSS)技術(shù)進(jìn)行置換，ALSS對危重的肝衰竭有較好的療效。

2.5 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸 除1例出現(xiàn)肝性腦病自動出院，其余9例均有不同程度好轉(zhuǎn)。見表1。

2.6 肝損傷類型及轉(zhuǎn)歸與服用時間、劑量及方式的相關(guān)性 見表2 。

表 1 何首烏致肝損傷病例治療前后肝功能指標(biāo)的比較Tab 1 Comparison of liver function before and after treatment on cases of drug-induced liver injury

3 討論

3.1 何首烏中主要成分 為游離及結(jié)合態(tài)蒽醌類，如大黃素、大黃酸，這些成分是引起肝腎毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，在高濃度、長時間的作用下對肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性，游離蒽醌類的毒性順序?yàn)椋禾J薈大黃素＞大黃素甲醚＞大黃素＞大黃酚；結(jié)合態(tài)的蒽醌的毒性順序?yàn)榻Y(jié)合蘆薈大黃素＞結(jié)合大黃素甲醚＞結(jié)合大黃酚＞結(jié)合大黃素＞結(jié)合大黃酸[3]。有研究證明何首烏脂溶性成分是引起肝細(xì)胞損傷的主要物質(zhì)，大黃素是其中一個成分，它對肝細(xì)胞存在雙相作用，即低劑量促進(jìn)生長，高劑量抑制其生長的特性[4]，臨床上DILI的患者當(dāng)超劑量短時間與低劑量長時間服用都使體內(nèi)大黃素濃度達(dá)到閾值即會引起肝損。一般生首烏的毒性大于制首烏，用何首烏浸酒的肝損傷發(fā)病時間早于粉末早于煎劑，從表2可以初步推斷何首烏所致的藥物性肝損傷具有一定劑量及時間依賴性的可能[5]。

3.2 何首烏致DILI可能的機(jī)制 蒽醌類可能具有類腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，對肝臟有一定毒性；蒽醌類、蒽酚衍生物在結(jié)腸形成高活性的蒽酮，吸收后引起肝損傷；何首烏具有免疫調(diào)節(jié)作用，可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的肝損傷或特異質(zhì)反應(yīng)；何首烏在代謝過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物引起肝細(xì)胞的過氧化、干擾肝細(xì)胞攝取和膽汁的分泌及肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致膽汁淤積和膽管的損傷，表現(xiàn)膽道功能的缺失；與肝代謝酶缺陷或功能障礙有關(guān)系，所以本課題組將進(jìn)一步研究這些病例的P450的基因多態(tài)性，以了解何首烏致肝損傷的個體差異。

表 2 攝取何首烏的劑量與方式對肝損傷類型及轉(zhuǎn)歸的影響Tab 2 Influence of dosage and methods on types and prognosis of liver injury

3.3 肝損傷出現(xiàn)時間 大部分病例在用藥后3～90d內(nèi)出現(xiàn)癥狀，最早3d。以肝細(xì)胞損傷型居多，混合型其次，肝內(nèi)淤膽型最少。發(fā)熱、瘙癢等DILI的肝外表現(xiàn)有5例[6]。

3.4 何首烏制劑 含何首烏的市售成方制劑有生發(fā)膠囊、七寶美髯丸、腎寶合劑、康爾心膠囊、安神膠囊、澤瀉首烏膠囊、當(dāng)歸蘆薈膠囊等，在說明書中應(yīng)予以提醒。臨床醫(yī)師和藥師也要提高對此類制劑可能致肝損傷的警惕。

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