北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 池玥 夏維波

骨質疏松癥是一種以骨量減少和骨組織微結構異常為特征，導致骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的代謝性骨病[1]。防治骨質疏松癥的最終目的是減少骨折的發(fā)生。臨床上采用延緩和減少骨量丟失，爭取重獲骨量，增加骨骼強度而達到此目的。骨質疏松癥的治療措施分為基礎措施和藥物治療兩個方面?；A措施中骨健康補充劑主要是鈣劑和維生素D。藥物治療主要包括抗骨吸收藥物、促骨形成藥物和其他藥物。本文主要介紹防治骨質疏松癥藥物研究的新進展。

骨吸收抑制劑

目前，已被批準用于骨質疏松治療的多數(shù)藥物都是通過抑制骨吸收起作用的。臨床上常用的骨吸收抑制劑包括雌激素、雌激素受體調節(jié)劑、雙膦酸鹽和降鈣素等幾種。

雙膦酸鹽自20世紀70年代被用于臨床以來[2]，對其側鏈進行修飾合成了多種類型雙膦酸鹽類藥物。唑來膦酸鹽可能實現(xiàn)了生產(chǎn)商和患者的共同夢想——5mg每年注射1次的劑型來預防和治療骨質疏松。如HORIZON研究所顯示，患骨質疏松的絕經(jīng)后婦女在經(jīng)唑來膦酸5mg靜脈注射每年一次，治療3年后，椎體骨折風險與安慰劑組相比下降了70%，髖部骨折的風險下降了41%，而非椎體骨折、臨床骨折及臨床椎體骨折風險分別下降了25%、33%和77%。

為了研究唑來膦酸鹽5mg每年注射1次(ZOL)對BMD和骨折發(fā)生率的長遠影響，Black等對HORIZON-PFT研究進行了為期3年的擴展研究[3]。該研究將1233例在HORIZON核心研究中已接受3年ZOL治療的絕經(jīng)后婦女隨機分成兩組。一組繼續(xù)接受3年ZOL治療(Z6，N=616)；另一組為對照組，接受3年安慰劑治療(Z3P3，N=617)。在這3年研究中發(fā)現(xiàn)，股骨頸BMD在Z6組中維持不變，而在Z3P3組中有輕度的下降(組間差異=1.04%，95%CI 0.4～1.7，P=0.0009)，但兩組BMD均高于治療前的水平。但其他類型的骨折發(fā)生率無明顯差別。相對于Z3P3組，在Z6組中出現(xiàn)一過性血肌酐升高的患者顯著增多，而房顫、卒中等嚴重不良事件的發(fā)生率并無顯著增加。該項研究證明對于骨折高危患者，特別是椎體骨折，繼續(xù)唑來膦酸治療有利于降低骨折發(fā)生率。

靜脈注射雙膦酸鹽后24h以內(nèi)，可能有感冒樣反應，包括體溫升高、關節(jié)痛、骨痛、肌痛，白細胞升高。少數(shù)患者接受雙膦酸鹽注射后出現(xiàn)低血鈣癥。頜骨壞死(ONJ)在接受高劑量靜脈雙膦酸鹽治療的腫瘤患者中報道較多，而在接受口服和/或靜脈雙膦酸鹽治療的骨質疏松患者中，ONJ的發(fā)病率極低(1/100000例)，并且其與雙膦酸鹽治療是否有因果關系尚未明了。

骨形成刺激劑

為防止骨質疏松性骨折，需要重獲丟失的骨量，而抗骨吸收治療所獲得的骨量較少，因此，一些骨形成刺激劑不斷被研制和應用。目前國內(nèi)已經(jīng)上市的有甲狀旁腺激素類似物PTH(1-34)。

甲狀旁腺素的長期慢性作用能使骨吸收增加，導致骨丟失，但短期和間斷給藥則能刺激成骨細胞促進骨形成。近十年來，隨著人基因重組PTH的合成，對其促骨形成的作用有了深入的認識。特立帕肽是第一個PTH類促骨形成制劑，已批準用于絕經(jīng)后婦女骨質疏松癥的治療，最近也被批準用于男性。療程分別是18個月(歐洲)和24個月(美國)。特立帕肽在一些已發(fā)生嚴重骨質破壞的患者中仍可發(fā)揮重建骨組織的作用。Lindsay等[4]的研究認為PTH與抗骨吸收藥物聯(lián)合或序貫應用，對增加骨密度和減少骨折的作用要強于單獨使用抗骨吸收劑的治療。

Han[5]等對多項關于特立帕肽對BMD和骨折的治療作用的研究進行分析，結果表明，經(jīng)特立帕肽治療后椎體骨質量增加了8.14%(95%CI，N=2206)，髖骨骨質量增加了2.48%(95%CI，N=1303)。而椎體骨折危險性下降了70%(RR 0.30，95%CI，N=1452)，非椎體骨折危險性下降了38%(RR 0.62，95%CI，N=1842)。其他類型或劑型的PTH類似物尚在進一步的研發(fā)之中。

新型防治骨質疏松藥物進展

近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了調節(jié)骨代謝的一些通路及信號，其中有代表性的是OPG/RANKL/RANK信號通路及Wnt/β-catenin信號通路，已發(fā)現(xiàn)這些信號及其通路在調節(jié)成骨及破骨細胞譜系功能、調節(jié)骨量及骨重塑等方面發(fā)揮重要作用，這些信號及通路中的一些蛋白分子已作為骨質疏松治療的新靶點。

1. OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)

1.1 OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)介紹 護骨素(osteoprotegerin，OPG)是在1997年被美國和日本的兩個研究組分別獨立發(fā)現(xiàn)的。OPG蛋白含有380個氨基酸，是一種分泌型糖蛋白，為缺乏跨膜結構域的TNF受體(TNFR)家族成員。RANKL(receptor activator of nuclear factorκB ligand)為OPG的配基，人類RANKL的mRNA主要存在于骨骼、骨髓以及淋巴組織中。在骨骼中的主要作用為刺激破骨細胞分化，維持其活性并抑制其凋亡。而RANK作為RANKL的受體，主要表達于巨噬/單核細胞系。

圖1 OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)作用機制

如圖1所示，前成骨細胞表面表達RANKL，與破骨細胞前體細胞表面的RANK結合。M-CSF則結合在前破骨細胞受體c-Fms上，是破骨細胞分化所必需的確定因子。而RANKL是誘導分化的關鍵，促使破骨細胞前體融合為多核細胞，活化并維持破骨細胞的存活。OPG相當于整個RANKL系統(tǒng)的制動器，通過與RANKL結合，抑制RANKL-RANK系統(tǒng)的作用。很多細胞因子或激素如TGF-β(增加OPG產(chǎn)生)、PTH(增加RANKL/減少OPG產(chǎn)生)、1,25(OH)2D3(增加RANKL產(chǎn)生)、糖皮質激素(增加RANKL/降低OPG產(chǎn)生)和雌激素(增加OPG生成)對破骨細胞生成的調節(jié)均是通過OPG和RANKL發(fā)揮作用的。

1.2 基于OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的治療研究 動物實驗表明，OPG可以通過抑制破骨細胞而逆轉骨質疏松，還可通過抑制破骨細胞的生成進而預防骨骼浸潤、關節(jié)炎和血管鈣化。一項隨機雙盲的安慰劑對照研究[6]對52名絕經(jīng)后婦女觀察了單次皮下注射OPG對骨吸收抑制的劑量效應(0～3mg/kg)。該研究所采用的OPG為基因工程OPG-Fc融合蛋白。研究結果表明，OPG可快速有效抑制骨吸收，并維持較長的時間。該藥在治療高吸收性骨病的Ⅰ期臨床試驗中，盡管取得了抑制骨吸收的陽性結果，但同時發(fā)現(xiàn)OPG與TRAIL(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand)的結合限制了其應用，因為這種結合阻礙了對TRAIL敏感的癌細胞的抑制作用。

Denosumab又稱AMG-162，是一種針對細胞核因子κB受體活化因子配基(RANKL)的單克隆抗體(IgG2)，是在對OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)深刻認識的基礎上研發(fā)的新型骨吸收抑制劑。它與RANKL有高親和力，從而抑制破骨細胞發(fā)生及活性。McClung等的研究[7]觀察了皮下注射denosumab的安全性和有效性。該研究對412例低骨量絕經(jīng)后婦女隨機分組，藥物組每3月注射denosumab(6、14或30mg)或者每6月注射denosumab(14、60、100或210mg)，對照組則口服阿侖膦酸鹽70mg或安慰劑。結果表明，Denosumab治療12個月可使腰椎骨密度增加3.0%～6.7%(阿侖膦酸鹽增加4.6%，安慰劑組降低0.8%)，全髖骨密度增加1.9%～3.6%(阿侖膦酸鹽增加2.1%，安慰劑組降低0.6%)，橈骨遠端三分之一的骨密度也有增加。而骨轉換生化指標血清C-末端肽在denosumab治療后3d即可見顯著降低，抑制作用的時間呈劑量依賴性。

Bone等對一群骨量減少的絕經(jīng)婦女觀察了Denosumab對BMD和骨轉換指標的影響[8]，經(jīng)過2年denosumab(每6個月60mg)治療后椎骨BMD較基線值增加了6.5%，髖骨、橈骨等其他骨骼的BMD也有顯著增加，血清骨轉換指標濃度顯著下降，如CTX幾乎下降了90%。

在一項由Cummings等進行的FREEDOM(Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)研究[9]中評估了Denosumab在降低骨折發(fā)生中的作用。該研究對7868名60～90歲的婦女進行了研究，受試者的腰椎或全髖BMD的T值-2.5～ -4.0的受試者隨機分組，藥物組和對照組每6個月分別接受一次60mgDenosumab或安慰劑皮下注射，共治療36個月。結果顯示，相比于對照組，Denosumab治療組在影像學上新發(fā)的椎體骨折有所降低，試驗組椎體骨折發(fā)生率為2.3%，對照組則為7.2%(RR 0.32，95%CI，P＜0.001)，降低了68%。髖部骨折發(fā)生率在治療組為0.7%，對照組為1.2%(HR 0.60，95%CI，P=0.04)，相對降低了40%。非椎體骨折的發(fā)生率也有所降低，治療組為6.5%，對照組為8.0%(HR 0.80；95%CI，P=0.01)，相對降低了20%。與此同時，Denosumab治療組中腫瘤、感染、心血管疾病、骨折愈合延遲、低鈣血癥的發(fā)生率并沒有增加，也未觀察到下頜骨壞死(ONJ)及皮下注射所致的副反應。

以上藥物在動物及人體的應用中產(chǎn)生了良好的效果，但體內(nèi)OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)作用廣泛，其調控作用還可存在于骨重建、免疫系統(tǒng)及其他未知領域。已有研究顯示[10]，在骨組織中表達的RANKL可作為癌細胞的趨化劑，由此解釋了一些特定的腫瘤如乳腺癌、前列腺癌為何易發(fā)生骨轉移，RANKL抑制劑是否可用于預防乳腺癌的發(fā)生有待進一步的臨床試驗研究。由此可見，上述藥物的作用都缺乏骨組織特異性，其效果及毒副作用還需進一步研究及觀察。

2. Wnt/β2連環(huán)蛋白通路

2.1 Wnt/β2連環(huán)蛋白通路介紹 Wnt信號通路在細胞生長、分化、行使功能、凋亡等方面發(fā)揮重要作用，該通路通過一系列機制促進骨形成。Wnt可抑制間充質干細胞向脂細胞、軟骨細胞等方向分化，而促進其向成骨細胞分化，并促進成骨細胞增殖、抑制成骨細胞凋亡、促進其礦化活性。通過增加OPG/RANKL比例，β-catenin可抑制破骨細胞的發(fā)生。如圖2所示，有幾個潛在的靶點(圖中用Ⅰ-Ⅴ標出)可刺激Wnt/β2連環(huán)蛋白通路，促進骨形成，從而可用于骨質疏松的治療。①抑制sFRPs及WIF-1，解除其對Wnt的抑制。已有研究[11]發(fā)現(xiàn)，Sfrp1–/–鼠骨形成增加，而無其他明顯表型異常。②抑制DKK及硬化蛋白(sclerostin)家族，從而使更多的LRP5可用于活化Wnt通路。③卷曲受體(Frizzled receptor)是G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，可篩選出一些小分子藥物與其結合，促進其活化。但目前對于卷曲受體的了解很少。④抑制GSK3，從而解除β2連環(huán)蛋白的磷酸化及降解。如氯化鋰(LiCl)為GSK3β的抑制劑，使用4周可在C57BL/6鼠顯著增加骨形成率及成骨數(shù)量。⑤β2連環(huán)蛋白的降解通過泛素/蛋白酶通路介導，抑制這些酶可能增加骨形成，但針對此靶點的治療可能缺乏骨骼特異性。

圖2 Wnt/β-catenin信號通路的構成 (Ⅰ-Ⅴ為潛在的藥物作用靶點)

2.2 基于Wnt/β2連環(huán)蛋白通路的治療研究 已知DKK-1、DKK-2、DKK-4可在生理或者功能上與LRP5/6相互作用，影響Wnt信號。Yaccoby等[12]發(fā)現(xiàn)單克隆中和抗體抗DKK-1治療可減少多發(fā)性骨髓瘤鼠模型中的溶骨性骨吸收，增加骨形成。而抗DKK-1治療也可在非骨髓瘤鼠顯著地增加股骨骨密度。故DKKs是骨質疏松癥有力的治療靶點。

硬化蛋白是SOST基因的產(chǎn)物，屬于糖蛋白DAN家族，由骨細胞特異性表達，可抑制BMP誘導的成骨細胞增殖及異位骨形成。此外，硬化蛋白可通過與LRP5/6結合而抑制Wnt/β2連環(huán)蛋白通路。Ominsky等[13]發(fā)現(xiàn)給予雌性獼猴硬化蛋白單克隆抗體，可增加骨形成、骨密度及骨量。David等發(fā)現(xiàn)硬化蛋白抗體治療可在卵巢切除鼠的股骨、脛骨和腰椎產(chǎn)生劑量依賴的骨密度增加，而不改變骨吸收。研究者同時在48例健康絕經(jīng)后女性進行了隨機、雙盲、安慰劑對照研究，逐次提高硬化蛋白抗體單次用藥劑量，共觀察85d。發(fā)現(xiàn)皮下予以單次硬化蛋白抗體后，骨合成標志物P1NP、BSAP及骨鈣素呈劑量相關的增加，而血清CTX水平呈劑量相關性降低；骨密度有所增加；藥物總體耐受良好，未觀察到顯著的安全性問題和明顯不良反應，血鈣無臨床上顯著的改變。此后Ominsky等[14]又在兩種骨折愈合模型中研究了系統(tǒng)性給予硬化蛋白抗體對骨折愈合的作用。一種為大鼠股骨閉合骨折模型，另一種為獼猴脛骨切開模型，結果發(fā)現(xiàn)，在兩種模型中硬化蛋白抗體均能顯著增加骨折部位的骨質量和骨強度，經(jīng)過10周的愈合期后，硬化蛋白抗體治療組骨折部位骨痂軟骨細胞更少，骨折線更細，骨組織更多，纖維、血管組織更少。同時，在兩個模型的研究中均進一步證實了硬化蛋白抗體對于非骨折部位骨形成、骨質量、骨強度的促進作用。這些研究結果提示系統(tǒng)性給予硬化蛋白抗體治療可用于加快骨折的愈合。

AMG785是第一次用于人類試驗的一種硬化蛋白單克隆抗體，Padhi等[15]對此進行了I期臨床試驗，對72名由健康男性和絕經(jīng)后婦女組成的受試者隨機分組，分別接受AMG785和安慰劑，劑量為皮下注射(0.1、0.3、1、3、5、10mg/kg)或靜脈(1或5mg/kg)，根據(jù)劑量水平分組，對其隨訪85d后結果顯示，AMG785總體耐受性較好，試驗中觀察到一例治療相關的非特異性肝炎并經(jīng)治愈，無死亡及試驗終止發(fā)生。AMG785藥物代謝與劑量呈非線性相關，隨劑量增加，骨形成指標如P1NP、BAP、osteocalcin等濃度增加，而骨吸收指標如sCTx濃度下降。同時，在隨訪的第85天，與安慰劑組相比，試驗組的腰椎、全髖骨密度分別增加了5.3%、2.8%。6個高劑量組的受試者體內(nèi)檢出抗AMG785抗體，其中2個為中和抗體，對AMG785的藥代動力學及藥效學無明顯影響。研究表明，單劑量注射AMG785總體耐受性較好，對于硬化蛋白的抑制可作為一種潛在的促骨形成的治療策略。

以上研究結果提示，針對拮抗硬化蛋白的抗骨質疏松治療具有良好的應用前景。

其他新型藥物

1. 雷奈酸鍶(Strontium ranelate，SR)

雷奈酸鍶由有機酸和兩個穩(wěn)定的Sr原子組成。體外和體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)其有明顯的抗骨質疏松、減少骨折的作用。關于SR抗骨質疏松的機制，目前認為其具有促進骨形成和抑制破骨細胞骨吸收雙重作用。SR可能通過CaR依賴的方式增加成骨細胞前體細胞的復制、成骨細胞的分化成熟、Ⅰ型膠原的合成和骨基質的礦化。脊柱骨質疏松治療干預研究(spinal osteoporosis therapeutic intervention，SOTI)[16]對腰椎骨質疏松和至少具有一處脊柱骨折的白人絕經(jīng)后婦女評估了SR3年治療期間的抗脊柱骨折效應，發(fā)現(xiàn)SR治療組脊柱骨折風險在第一年下降了49%，整個3年期間下降了41%。在5091例骨質疏松的絕經(jīng)后婦女中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究[17]發(fā)現(xiàn)，SR治療3年可將髖部骨折的相對風險降低36%(P=0.046)，脊柱骨折的相對風險降低39%(P＜0.001)，并顯著增加股骨頸及全髖的骨密度。同時治療組血清骨形成標志物水平增加，骨吸收標志物水平降低，而不良事件發(fā)生率與對照組類似。雷奈酸鍶的推薦劑量為2g qd，其吸收可因食物、牛奶的攝入而降低，最佳服藥時間是睡前及餐后2h，不推薦用于嚴重腎功能不全的患者。最常見的不良反應為惡心、腹瀉，在用藥初期常見，服藥3月后通常會消失。此外，各類骨質疏松Ⅲ期臨床試驗報道靜脈血栓發(fā)生的風險也在增加(RR 1.42)[18]。

2. Src抑制劑

c-Src是一種原癌基因，涉及到許多腫瘤的發(fā)生及轉移過程。它所表達的非受體Src酪氨酸激酶在骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用，其為破骨細胞活化所必需并且可對成骨細胞活化進行負調控。而抑制或者敲除c-Src基因可損害破骨細胞功能，抑制骨吸收。c-Src與Bcr-ABL的雙重抑制劑AZD0530已在I期臨床試驗中被證實具有良好的抑制腫瘤骨轉移所致的骨吸收作用?，F(xiàn)已設計出了骨靶向、非肽性的Src抑制劑[19]，并在體內(nèi)、體外研究中初步顯示出抑制骨吸收，刺激骨形成的作用，可考慮用于骨質疏松或腫瘤相關性骨病。

3. 組織蛋白酶K(Cathepsin K)抑制劑

人類半胱氨酸蛋白酶屬于木瓜蛋白酶家族，是肌肉骨骼疾病潛在的藥物治療靶點。目前的研究主要集中于組織蛋白酶S和組織蛋白酶K。前者主要表達于免疫細胞，而后者主要表達于能有效降解細胞外基質蛋白的細胞，特別是破骨細胞，是破骨細胞降解骨基質、行使骨吸收功能所必需的。葛蘭素史克(GSK)公司研發(fā)的SB331750和SB357114在骨質疏松鼠及非人類靈長類動物模型中的驗證研究[20]表明，二者均可有效預防卵巢切除所誘發(fā)的骨吸收標志物增加。Xiang等[21]通過顯微CT骨形態(tài)分析評估了SB553484對于卵巢切除鼠的效果。結果表明該藥既可抑制骨吸收，也具有潛在的皮質骨形成刺激作用，對骨質疏松等骨吸收加速的疾病具有良好的應用前景。Kim等[22]則發(fā)現(xiàn)OST-4077選擇性地抑制破骨細胞的骨吸收活性，預防雌激素不足所誘導的骨丟失，但并不影響骨形成。默沙東公司開發(fā)研制的Odanacatib選擇性可逆性抑制組織蛋白酶K可以快速降低骨吸收。一項為期2年的研究[23]比較了每周口服1次安慰劑或odanacatib 3、10、25和50mg對BMD和骨轉換生化指標的影響。結果表明骨密度呈劑量依賴性增加，其中口服odanacatib 50mg組，腰椎和全髖部的骨密度分別增加5.5%和3.2%，骨轉換指標也有了相應的變化，并且odanacatib可以很好地耐受。目前odanacatib正在進行Ⅲ期臨床試驗。綜合目前的研究可見，組織蛋白酶K抑制劑可有效地抑制骨吸收，但對骨形成的影響尚有爭議，此外，其安全性也有待驗證。

4. 他汀類藥物

隨著他汀類調脂藥的廣泛應用，多項研究發(fā)現(xiàn)此類藥物對于骨代謝也有一定作用?，F(xiàn)有的體外和一些動物試驗表明，他汀類調脂藥可通過增加BMP-2介導的成骨細胞表達而增加骨量。Ahn等[24]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過調節(jié)NF-kappaB通路，減少RANKL而抑制破骨細胞發(fā)生。Tang等[25]則通過Medline/Ovid、EMBASE及手工方式廣泛檢索了他汀類藥物在體內(nèi)、體外對于骨代謝的影響及其在臨床試驗中對于骨密度、骨折風險影響的論文。發(fā)現(xiàn)大量證據(jù)表明，他汀類藥物在體內(nèi)、體外均有顯著的促進骨合成的效應。盡管在骨質疏松患者中的結果并不一致，但仍有研究發(fā)現(xiàn)其可增加骨密度、減少骨折風險。這種結果的不一致可能與給藥方法、他汀類藥物的種類和劑量等有關。由于目前他汀類藥物口服利用度差、肝特異性高，而在骨微環(huán)境中分布少，可能無法達到調節(jié)骨代謝的理想濃度，所以，研發(fā)骨特異性他汀類藥物或骨靶向藥物投送技術，可能在增加骨量、減少骨折風險方面獲得有利的結果。

5. 硝酸酯類藥物

傳統(tǒng)骨質疏松治療藥物主要作用方式為抑制骨吸收和促進骨形成，但其主要機制為重新填充骨重塑空隙和增加骨礦化的密度，目前暫無證據(jù)證實這些藥物可導致新骨的沉積。特立帕肽可促進骨形成，但價格昂貴，Jamal等[26]在其研究中表明硝酸酯類藥物可能為一種既抑制骨吸收又促進骨形成同時價格較低的抗骨質疏松新藥。體外試驗證實，硝酸酯類藥物作為一氧化氮的供體，可通過降低破骨細胞數(shù)量及活性來抑制骨吸收，亦可通過促進成骨細胞增值、骨鈣素合成、骨礦化來促進骨形成。Khosla等[27]將一群卵巢切除的年輕婦女隨機分組，分別接受標準化激素替代治療或硝酸甘油外用，治療12個月后，分別測定兩組的椎骨和髖骨骨密度，結果顯示無明顯差異。同時他們還發(fā)現(xiàn)，骨吸收指標在兩組中均有下降，而骨形成指標在硝酸甘油組中升高，而在激素替代治療組中卻下降。該實驗證實硝酸酯類藥物對骨量丟失具有雙重的改善作用。此后一些其他的隨機對照研究卻顯示，安慰劑組與治療組骨密度無明顯差異，且因為硝酸酯類藥物導致頭痛、血壓變化的不良反應使治療組的依從性較差。根據(jù)以上相反的結論，Jamal等[26]進行了進一步的擴大研究，結果證實，經(jīng)過硝酸酯類藥物治療24個月后，椎骨、股骨頸BMD增加了大約7%，脛骨和橈骨的皮質骨厚度也分別增加了14%和25%，骨重塑指標的改變也與Khosla之前的研究相符。盡管不同的研究得出的結論不盡一致，但硝酸酯類藥物無疑為一類具有潛力的既便宜又有效的防治骨質疏松藥物，對于新型的NO供體的研究可能會減少硝酸酯類的不良反應，從而更好地用于骨質疏松的治療。

6. 維生素K類藥物

維生素K在多種骨代謝通路中均發(fā)揮一定的作用[28]，已有臨床試驗證實用維生素K2與糖皮質激素聯(lián)合治療1年，患者骨密度無下降，而未聯(lián)合補充維生素K2的患者骨密度則有顯著的下降。維生素K可刺激成骨細胞生成，抑制服用激素導致的骨量丟失。Hodges等的研究證實骨質疏松患者補充維生素K2治療6個月后骨密度顯著增加。其他研究者也證實補充維生素K2可降低絕經(jīng)后婦女新發(fā)椎體壓縮骨折的概率。對于維生素K1的研究未發(fā)現(xiàn)骨密度的增加，但證實可降低骨折發(fā)生率。另一項擴大的前瞻性研究探索了飲食中維生素K的攝入與全身骨折發(fā)生率的關系，受試者按攝入富含維生素K的食物的劑量分組(＜109μg/d組，109～242μg/d組，＞242μg/d組)，劑量最低組(＜109μg/d)髖骨骨折發(fā)生率增加了30%，但是骨折發(fā)生率的降低與維生素K劑量的增加并不呈線性關系，攝入量為146～183μg/d組髖骨骨折發(fā)生率最低，該研究證實維生素K用于防治骨折需要攝入特定的劑量。更重要的是，目前推薦的人類維生素K攝入量低于試驗中觀察到的降低骨折發(fā)生率的劑量。因此，日常飲食中補充維生素K，尤其是維生素K2，可能對骨質疏松有正性作用，對于服用華法林的患者則需要更多的臨床研究來指導治療[28]。

總之，近年來由于基礎研究的進展使得一些促進骨合成/抑制骨吸收的新藥物靶點陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其中很多藥物經(jīng)動物實驗或臨床試驗表明可有效增加骨量。而如何進一步提高這些藥物的骨組織選擇性，以提高療效及減少毒副作用則成為值得探索的主要問題。相信隨著相關領域研究的深入開展，骨質疏松的藥物治療一定會有更大的突破。

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