南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院內(nèi)分泌科 程彥臻 蔡德鴻

糖尿病神經(jīng)病變變(diabetic neurophy，DN)是糖尿病最常見和最復(fù)雜的并發(fā)癥之一，是引起全身神經(jīng)病變的首要病因[1]。其臨床表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣，主要包括周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、顱神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等，其中周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是最主要的表現(xiàn)形式。

DN患病率高，花費(fèi)巨大。美國進(jìn)行的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患者中神經(jīng)病變的發(fā)生率大概為30%，且高達(dá)50%的患者在糖尿病病程中將出現(xiàn)神經(jīng)病變[2]。2002年，我國進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)全國多中心的24496名住院糖尿病患者的回顧性調(diào)查顯示，神經(jīng)病變發(fā)生率大約為60.3%[3]。在美國，每年糖尿病神經(jīng)病變患者的總費(fèi)用估計(jì)為46億～137億美金[4]，占用了四分之一的醫(yī)療資源，為醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。

嚴(yán)重的神經(jīng)病變者有發(fā)生跌倒、足部潰瘍和遠(yuǎn)端肢體截肢的風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)普查更顯示，糖尿病是遠(yuǎn)端截肢的主要原因之一，在美國每年大約有80000人因此病截肢[5]。另外，DN合并疼痛者在生理和心理方面，均影響患者的生活質(zhì)量[6]，而且這一癥狀表現(xiàn)形式多樣，有燒灼樣、放電樣、針刺感、麻木感等，難以治愈。

因此，尋找DN病因，積極治療不僅可以解除患者痛苦，還可以最大限度地減少醫(yī)療資源，對(duì)我們醫(yī)務(wù)人員提出了挑戰(zhàn)。

然而，盡管DN在發(fā)病機(jī)制方面已取得了很大進(jìn)展，但仍尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是高血糖、脂代謝紊亂、血管病變等多種因素共同導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常，即發(fā)生氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能障礙、DNA損傷等，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，引發(fā)病變。

由于發(fā)病機(jī)制不明確，臨床上暫無根治方法，只能根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，提出可行或可能有益的方法，最大限度地減少患者痛苦，提高生活質(zhì)量，降低致殘率和致死率。

目前，治療DN的現(xiàn)有方法主要包括病因治療和對(duì)癥治療兩方面。病因治療指針對(duì)糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)理的治療，包括控制血糖、血脂等；而對(duì)癥治療主要指控制疼痛、改善自主神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)病變等癥狀。

DN的病因治療

1. 控制血糖

嚴(yán)格的血糖控制仍是目前唯一的已被證實(shí)的治療途徑，但在1型糖尿病和2型糖尿病中控制血糖所占的地位不完全相同。

多項(xiàng)針對(duì)1型糖尿病的研究證實(shí)，嚴(yán)格控制血糖對(duì)神經(jīng)病變的發(fā)生有明顯益處。DCCT研究組[7]對(duì)超過1400名患者隨訪了5年，與對(duì)照組相比，注射胰島素更多且血糖控制更好的患者神經(jīng)病變的發(fā)生率減少了60%。Linn等[8]隨訪了49位1型糖尿病患者約5年時(shí)間后，報(bào)道強(qiáng)化降糖治療后神經(jīng)病變可減少70%。這些研究說明在1型糖尿病中，更嚴(yán)格的血糖控制可使神經(jīng)病變顯著下降。

與此相反，有關(guān)2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，控制血糖對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的益處不明顯。2010年，ACCORD研究組[9]對(duì)超過5500人進(jìn)行了中位年限為3.7年的隨訪，以糖化血紅蛋白作為評(píng)判指標(biāo)，分為兩組，即：糖化血紅蛋白低于6.0%組和糖化血紅蛋白在7.0%～7.9%組，結(jié)果顯示前一組的神經(jīng)病變發(fā)生率較后者約有7%的減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2009年，Duckworth等[10]隨訪了1791位退伍軍人，中位隨訪年限為5.6年，他們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格控制血糖后，神經(jīng)病變有5%的減少，亦無顯著差異。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[11]在對(duì)3867名患者隨訪15年后發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖組每3年的神經(jīng)病變發(fā)生率均小于對(duì)照組，但均無顯著差異，只有在第15年時(shí)才有顯著性差異。

這些研究證據(jù)說明，在2型糖尿病中強(qiáng)化降糖可適度降低神經(jīng)病變的發(fā)生率，但卻與1型糖尿病中的顯著降低不同。造成這一差異的原因可能與1型糖尿病和2型糖尿病的發(fā)生機(jī)制有關(guān)：1型糖尿病的病因主要是高糖毒性和胰島素減少；而2型糖尿病則受高糖、血脂異常和胰島素抵抗等多種因素影響。除此之外，可能還與2型糖尿病患者中，神經(jīng)病變的高發(fā)生率、血糖基線的不同、病程的長短等有關(guān)。但不論這一差別如何，控制血糖仍是目前最重要的治療方針之一。

2. 代謝綜合征的治療

目前，血糖控制是DN的基石，血糖控制卻不是唯一的解決方法，血糖控制好的患者，其神經(jīng)病變的病程繼續(xù)發(fā)展，而且隨著時(shí)間推移，病變?cè)絿?yán)重。因此，有必要尋找與DN發(fā)生有關(guān)的其他致病因素，代謝綜合征很可能就是其中之一，以下基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)了這一點(diǎn)。

多項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示，高甘油三酯血癥時(shí)，游離脂肪酸可直接損傷施萬細(xì)胞髓鞘纖維，并激活細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，加速神經(jīng)損傷[12,13]。Vincent等[14]的在體實(shí)驗(yàn)也表明，血漿脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白能夠與細(xì)胞外受體結(jié)合，促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活NADPH氧化，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。Davidson等[15,16]研究了鏈霉素誘導(dǎo)的糖尿病鼠模型，發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)受到ACEI類藥物抑制后，血壓下降，動(dòng)物的糖尿病神經(jīng)病變情況得以改善，間接證實(shí)了高血壓對(duì)神經(jīng)病變的危害。

2005年，Tesfaye等[17]隨訪了1172位1型糖尿病患者，隨訪年限為7.3年。研究結(jié)果表明，DN的影響因素除血糖、病程外，還有一些代謝因子，如血壓、血脂、肥胖、吸煙等，其中BMI和吸煙是神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Van Acker等[18]對(duì)1111例糖尿病患者進(jìn)行了橫斷面研究，結(jié)果顯示肥胖、高密度脂蛋白、甘油三酯均與神經(jīng)病變獨(dú)立相關(guān)。Wiggin等[12]報(bào)道糖尿病合并進(jìn)展期神經(jīng)病變者，對(duì)比那些沒有進(jìn)展期神經(jīng)病變的患者，甘油三酯水平更高。

盡管大多數(shù)研究提示，代謝綜合征的組分與神經(jīng)病變有關(guān)，但所有的研究均針對(duì)的是已患有糖尿病的人群，且大多是橫斷面研究，而且神經(jīng)病變的定義在各研究中也不同。鑒于此，我們?nèi)孕枰嗟那罢靶匝芯縼碜C明代謝綜合征或其中某一特定組分在DN發(fā)生、發(fā)展中的作用。例如，如果要證明血脂與神經(jīng)病變的關(guān)系，那么就需要控制血脂后，來判斷神經(jīng)病變是否得到改善。由于目前我們已經(jīng)可以控制代謝綜合征的任意組分，若得出陽性結(jié)果，將有益于從病因?qū)W角度控制神經(jīng)病變的發(fā)生。

3. 其他對(duì)因治療

表1 2011年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)《指南》推薦治療痛性糖尿病神經(jīng)病變的藥物

除此之外，還有一些抗氧化劑(α-硫辛酸)、神經(jīng)營養(yǎng)藥物、改善循環(huán)制劑、C-肽、醛糖還原酶抑制劑等均可不同程度地緩解周圍神經(jīng)病變，可用于輔助治療，其中只有抗氧化的α-硫辛酸有meta分析證據(jù)支持[19]。

DN的對(duì)癥治療

1. 疼痛管理

痛性糖尿病神經(jīng)病變?cè)谔悄虿∪巳褐械陌l(fā)病率大約為10%～20%，其中大約40%～60%的人有明確的神經(jīng)病變病史[13]。這些癥狀常在夜間加重，嚴(yán)重影響睡眠，而且即使服用了很多藥物，治療的滿意度仍很低。另外，慢性持續(xù)性疼痛使得患者非常痛苦，可能因焦慮產(chǎn)生嚴(yán)重抑郁[7]。因此，近年來評(píng)估和治療糖尿病神經(jīng)病變所帶來的疼痛受到廣泛關(guān)注。2011年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(American Academy of Neurology，AAN)收集大量臨床試驗(yàn)證據(jù)，制定了治療痛性糖尿病神經(jīng)病變的《指南》，是這一領(lǐng)域最權(quán)威和最新的指南，為DN的疼痛治療提供了很好的循證醫(yī)學(xué)支持。《指南》中推薦的藥物主要包括以下種類：抗驚厥藥、抗抑郁藥、阿片類及其他外用藥物，這里將藥物的使用劑量、相關(guān)機(jī)制及推薦級(jí)別列表，如表1。

其他藥物，如肉毒素和左旋多巴等可能有效，但此次AAN《指南》尚未提及。

《多倫多專家共識(shí)》[20]推薦加巴噴丁、普瑞巴林、TCAs、文拉法辛、度洛西汀作為一線治療藥物；阿片類止痛藥和曲馬多作為二線治療藥物。

一線藥物的初始選擇需要評(píng)估禁忌證、并發(fā)癥等。例如，在伴有心臟病的老年糖尿病患者中，如果同時(shí)服用其他藥物(如利尿劑和降壓藥)，那么此類人群有直立性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)TCAs類不適用；再比如度洛西汀不應(yīng)被用于肝病患者；普瑞巴林或加巴噴丁在伴水腫的患者中禁用。

此外，這一《共識(shí)》還推薦將一種一線藥物用至最大耐受劑量后，再開始換用或聯(lián)用另一種不同的一線藥物。只有當(dāng)一線藥物都失效，二線藥物才推薦使用。

在實(shí)際應(yīng)用中，需根據(jù)患者實(shí)際的耐受性，選擇止痛藥。

2. 自主神經(jīng)病變的治療

自主神經(jīng)病變?nèi)缥篙p癱、心律失常、膀胱性神經(jīng)病變、性功能障礙等，尚無特效藥物，可予促胃動(dòng)力、糾正心律失常、促進(jìn)排尿等對(duì)癥處理。

糖尿病神經(jīng)病變影響了50%的糖尿病人群，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，并發(fā)較高的致殘率和致死率。目前血糖控制是唯一被證實(shí)的病因治療方法，但其他代謝因素，如肥胖、血脂、血壓等，同樣起著一定作用，這些因素與神經(jīng)病變是否存在因果關(guān)系？這需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來證實(shí)，將為神經(jīng)病變的病因?qū)W治療提供重要依據(jù)。

糖尿病神經(jīng)痛及其他癥狀嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，已有許多治療措施用于減少疼痛和改善癥狀，臨床醫(yī)生需根據(jù)患者的實(shí)際情況，選擇合理的藥物。

總之，目前對(duì)于DN的治療仍欠滿意，需要更多有效的病因和對(duì)癥治療方法，這需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究，臨床醫(yī)生肩負(fù)著解決病患痛楚和減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)的雙重責(zé)任，任重而道遠(yuǎn)。

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