北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 姜艷 孔晶 邢小平

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是指由于某些疾病、藥物或其他原因造成骨量降低，骨骼的微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，易發(fā)生脆性骨折的疾病[1]。常見的繼發(fā)性原因見表1[2,3]，診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥必須先排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的可能。尤其是男性以及絕經(jīng)前女性發(fā)生脆性骨折， 或者脆性骨折發(fā)生于抗骨質(zhì)疏松治療時(shí)，應(yīng)該警惕繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的可能。一些絕經(jīng)后女性有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的高危險(xiǎn)因素時(shí)也應(yīng)進(jìn)行相關(guān)評價(jià)。

這些繼發(fā)性因素通過影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能，使骨吸收增加和/或骨形成減低而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，其中OPG/RANK/RANKL是重要的調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性的通路，OPG與RANKL的比值是維持正常骨轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素，許多激素、生長因子(腫瘤生長因子-β、IGF-1、BMP2)，細(xì)胞因子(白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、前列腺素E2)，某些藥物也能影響該通路(表2)[4-7]。其他致骨質(zhì)疏松機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松常見于男性以及絕經(jīng)前婦女，據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道有接近三分之一的女性骨質(zhì)疏松患者可找到繼發(fā)性因素，而男性此比例高達(dá)50%～80%[8]。由于這些人群通常不進(jìn)行骨質(zhì)疏松篩查，加上原發(fā)病的多樣性及少見性，所以給繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的診斷帶來挑戰(zhàn)。如果漏診原發(fā)病，常規(guī)的抗骨質(zhì)疏松治療效果并不理想。

目前，對于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的診斷依賴于詳細(xì)的病史，包括骨質(zhì)疏松性骨折危險(xiǎn)因素、相關(guān)疾病史、藥物使用史、完整的體格檢查，以及輔助檢查。

國外一項(xiàng)對664名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女調(diào)查[9]，結(jié)果顯示僅從病史可以篩選出173/664名(26%)存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)。進(jìn)行血常規(guī)、血鈣、血磷、肝功能、肌酐、白蛋白、PTH、25-OHD，24h尿鈣/肌酐值以及TSH后，發(fā)現(xiàn)56/173名(32%)女性有病因明確并可治療的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。最常見的原發(fā)病為高尿鈣(10%)、吸收障礙(8%)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)(7%)、維生素D缺乏(4%)，以及甲狀腺功能亢進(jìn)。因此，在診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松時(shí)，必須先排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的可能。

雙能X線吸收測定法(DEXA)測骨密度可以初步診斷有無骨質(zhì)疏松。脊柱X線平片判斷有無脊柱骨折、溶骨性破壞，以及腫瘤性改變。先行初步實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)(血鈣、血磷、血鎂)、C反應(yīng)蛋白、堿性磷酸酶、血糖。用于初步篩選血液系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、慢性炎癥或感染、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨髓瘤、Paget病，以及骨軟化癥。然后，根據(jù)需要選擇的實(shí)驗(yàn)室檢查，如血沉判斷有無慢性炎癥反應(yīng)以篩選炎癥性腸病、風(fēng)濕性疾病，類風(fēng)濕因子等免疫指標(biāo)可進(jìn)一步診斷風(fēng)濕性疾病，性激素(睪酮、雌激素、卵泡刺激素、黃體生成素)判斷有無性腺功能減低，泌乳素以排除泌乳素瘤，血或尿皮質(zhì)醇及地塞米松抑制試驗(yàn)以診斷庫欣綜合征，甲狀旁腺激素(PTH)判斷甲狀旁腺功能亢進(jìn)，促甲狀腺激素(TSH)判斷有無甲狀腺功能亢進(jìn)以及甲狀腺素過量替代治療，25羥維生素D判斷體內(nèi)維生素D水平，24h尿鈣判斷高尿鈣，血/尿蛋白電泳以排除骨髓瘤，必要時(shí)還可以進(jìn)行骨活檢。

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療原則，首先要治療原發(fā)病，其次為抗骨質(zhì)疏松治療并防止骨折發(fā)生，注重以患者為中心的個(gè)體化療法。由于繼發(fā)性因素的多樣性，在這一領(lǐng)域進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)很少，所以治療意見多是來源于臨床經(jīng)驗(yàn)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)略顯不足。

在抗骨質(zhì)疏松的藥物治療上，主要有以下幾種藥物：

1. 維生素D和鈣劑

在除外高鈣血癥等情況后應(yīng)酌情保證充足的維生素D以及鈣劑攝入。成人鈣劑推薦攝入元素鈣800mg/d，絕經(jīng)后婦女和老年人1000mg/d[10]。如果飲食中的鈣攝入不足，可選擇藥物補(bǔ)充。維生素D推薦劑量成年人400IU/d，老年人為400～800IU/d。目標(biāo)為維持正常的鈣平衡和25羥維生素D水平。在腎功能正常情況下，血PTH水平恢復(fù)至正常水平，表示維生素D缺乏狀態(tài)被糾正。

2. 雙膦酸鹽

在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療中應(yīng)用廣泛，可以抑制骨吸收，增加骨密度，在糖皮質(zhì)激素、男性性腺功能低下引起的骨質(zhì)疏松治療中能夠減少骨折發(fā)生。除口服雙膦酸鹽以外，一些依從性差、吸收不良或胃腸道耐受性差的患者可以選用靜脈用藥(伊班膦酸鈉、唑來膦酸)。

3. 甲狀旁腺激素

特立帕肽適用于嚴(yán)重的糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松(GIOP)、嚴(yán)重男性骨質(zhì)疏松伴發(fā)骨折的患者，能夠增加骨密度，減少骨折發(fā)生。

4. 鍶鹽、RANKL拮抗劑地諾塞麥、第三代雌激素受體調(diào)節(jié)劑、組織蛋白酶K抑制劑

這些藥物逐漸應(yīng)用于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療，尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

下面著重對常見的內(nèi)分泌疾病、風(fēng)濕性疾病、胃腸道疾病，以及某些藥物引起的骨質(zhì)疏松的機(jī)制和治療方法作一論述。

糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松(GIOP)

內(nèi)分泌腺體分泌過量(如庫欣綜合征)或者外源性應(yīng)用(如治療風(fēng)濕性疾病時(shí))超過生理量的糖皮質(zhì)激素是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見原因[11]。通過抑制Wnt信號通路，抑制成骨細(xì)胞生成、促進(jìn)其凋亡而降低骨形成，通過降低OPG/RANKL比值，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，抑制其凋亡，最終使骨吸收增加、骨形成下降形成骨質(zhì)疏松[12]。糖皮質(zhì)激素還能作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使性激素分泌下降，以及通過減低腸鈣吸收、增加尿鈣排出使血鈣下降繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，促進(jìn)骨吸收導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。對于肌肉，糖皮質(zhì)激素可促使肌原纖維中的蛋白水解使肌力下降，增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。在使用糖皮質(zhì)激素替代治療患者中，持續(xù)使用3～6個(gè)月骨折風(fēng)險(xiǎn)增加明顯[13]，每日使用量與骨折風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而停止治療后風(fēng)險(xiǎn)下降[14]。

治療中，保證充足的維生素D和鈣劑的攝入，還要預(yù)防跌倒，雙膦酸鹽對GIOP治療效果明顯，口服阿侖膦酸鹽(10mg/d)以及利塞膦酸鹽(5mg/d)能夠增加BMD以及減低脊柱骨折的發(fā)生率[14,15]。在一項(xiàng)12個(gè)月的研究中，靜脈用唑來膦酸較口服利塞膦酸鹽對于防止GIOP患者骨量丟失的效果更明顯[16]。由于GIOP較其他骨質(zhì)疏松患者更易骨折，推薦BMD的T值<-1.5或者有骨質(zhì)疏松性骨折史的GIOP患者開始使用雙膦酸鹽治療。甲狀旁腺激素能明顯提高GIOP患者的骨密度，減少骨折[17]。

表1 常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的原因

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是指甲狀旁腺增生、腺瘤或腺癌自主性分泌過多的PTH，引起鈣、磷和骨代謝紊亂的一種全身性疾病。血中PTH過多，會造成破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，骨吸收增加，骨鈣大量釋放入血；同時(shí)腸鈣吸收和尿鈣重吸收都增加，引起高鈣血癥，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，同時(shí)可以有骨質(zhì)軟化的表現(xiàn)。

表2 激素對OPG/RANKL比值的影響

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松的治療目標(biāo)是提高骨密度以及維持鈣平衡，方式以手術(shù)切除增生、腺瘤或腺癌組織為主，術(shù)后輔以維生素D和鈣劑促進(jìn)骨骼修復(fù)，術(shù)后骨轉(zhuǎn)換的生化指標(biāo)和BMD可逐漸恢復(fù)正常。沒有手術(shù)條件的患者或者術(shù)后高血鈣不能緩解的患者，可選擇雌激素替代療法。雷洛昔芬作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，少數(shù)患者以每天60mg或者120mg的劑量接受1年治療后，血鈣下降，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)下降，但對PTH水平?jīng)]有影響[18]。不同的雙膦酸鹽類藥物對于原發(fā)性甲旁亢治療效果不同，口服阿侖膦酸鈉的療效最好，在對包括119名絕經(jīng)后婦女和24名男性患者的2年研究中發(fā)現(xiàn)腰椎及股骨頸的骨密度得到明顯提高，橈骨骨密度沒有明顯改變。在其他研究中也發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉能明顯降低血鈣水平，不過沒有長期效果[19]。另外，由于鈣是通過作用于甲狀旁腺細(xì)胞上的鈣敏感受體(CaSR)，調(diào)節(jié)PTH釋放，擬鈣劑如西那卡塞，能夠與CaSR結(jié)合提高其對細(xì)胞外鈣的敏感性，抑制PTH釋放。一項(xiàng)持續(xù)1年的治療性研究提示，較之于安慰劑，西那卡塞能明顯降低原發(fā)性甲旁亢患者的血鈣、PTH，但是骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)和骨密度沒有明顯的改變[20]。

甲狀腺激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松

甲狀腺激素對骨骼作用十分重要，兒童時(shí)期，分泌缺乏會導(dǎo)致生長延遲，過多分泌則會加速骨生長，骨骺閉合提早，降低終身高。在成人中，三碘甲腺原氨酸(T3)可以調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換，對于維持理想骨強(qiáng)度必不可少。目前研究表明，甲狀腺功能亢進(jìn)會使骨密度下降并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，在包含686名絕經(jīng)后婦女的研究提TSH<0.1mIU/L的絕經(jīng)后婦女較TSH正常者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加4～5倍[21]。亞臨床甲亢也可能使骨密度下降，但并未增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[22]。

T3在骨代謝中的作用機(jī)制尚未完全闡述清楚。目前研究表明，T3在生長期主要促進(jìn)合成代謝，在成人促進(jìn)分解代謝，均通過破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞上的甲狀腺激素受體α(TRα)實(shí)現(xiàn)，但其機(jī)制是直接還是間接通過其他骨代謝因素還有待明確[23]。甲亢所致的骨質(zhì)疏松，由于高骨轉(zhuǎn)化率，骨吸收相對骨形成更快，導(dǎo)致的每個(gè)骨重塑周期丟失10%的骨量[24]。亞臨床的骨折風(fēng)險(xiǎn)不高，推測TSH能獨(dú)立作用于骨骼，但由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸的作用，TSH的變化與甲狀腺素變化相偶聯(lián)，對單獨(dú)研究TSH 帶來困難。

在治療甲狀腺激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松時(shí)，首先，甲亢患者應(yīng)盡早地治療甲亢，某些分化型甲狀腺癌情況下用甲狀腺素抑制TSH時(shí)，原則為用盡量低劑量藥物使TSH達(dá)到需要進(jìn)行甲狀腺素補(bǔ)充治療的高限水平，因?yàn)橛醒芯刻崾綯SH抑制到0.1mIU/L以下時(shí)，甲狀腺球蛋白濃度不會繼續(xù)下降，而其他不良反應(yīng)包括骨質(zhì)疏松的發(fā)生概率卻會上升[25]。其次，骨質(zhì)疏松治療方面，適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充鈣劑也是必要的。雌激素替代療法也能降低甲狀腺素相關(guān)性骨質(zhì)疏松帶來的骨量丟失。雙膦酸鹽的應(yīng)用前景良好[23]，但需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松

慢性肝臟疾病，包括PBC和原發(fā)性硬化性膽管炎等，可以引起代謝性骨病，以骨質(zhì)疏松為主，骨軟化少見。PBC患者中骨質(zhì)疏松的患病率顯著高于其他慢性肝臟疾病。WHO統(tǒng)計(jì)的PBC中骨質(zhì)疏松的患病率為14.2%～51.1%[26]。不同研究結(jié)果的差異可能與研究對象的選擇、肝硬化程度、肝臟疾病的嚴(yán)重程度，以及性腺功能水平有關(guān)。最近的一項(xiàng)對PBC患者大規(guī)模對照研究提示，PBC患者腰椎的平均Z值為-0.66，并且與基于年齡、膽紅素水平、凝血時(shí)間、血清蛋白水平與水腫程度的危險(xiǎn)評分是密切相關(guān)的[27]。

PBC致骨質(zhì)疏松機(jī)制不明，可能與疾病狀態(tài)下胰島素樣生長因子(IGF-1) 缺乏、高膽紅素血癥、性腺功能低下、過量酒精攝入有關(guān)，另外，近年來研究提示低維生素D水平、維生素D受體的基因型、OPG缺乏以及肝移植前后使用免疫抑制劑也起了一定作用[28]。

由于骨質(zhì)疏松性骨折明顯降低患者的生活質(zhì)量，增加患者的死亡率，加之骨骼并發(fā)癥可以為PBC的首發(fā)癥狀，所以推薦所有的患者盡早接受骨密度測定，早發(fā)現(xiàn)早治療。但由于已有的研究都是基于絕經(jīng)后女性的小規(guī)模試驗(yàn)，而且療效的評價(jià)是骨密度的提高而非臨床上骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率，因此，結(jié)果有待進(jìn)一步的研究。在治療上，首先，基礎(chǔ)治療必不可少，包括戒煙、戒酒、減少咖啡因攝入，增加負(fù)重訓(xùn)練以提高肌肉與骨骼質(zhì)量，同時(shí)，合理使用類固醇激素。其次，補(bǔ)充維生素D和鈣劑。推薦所有的PBC患者每天補(bǔ)充1000～1200mg的元素鈣，以及至少400～800IU的維生素D，當(dāng)合并有吸收障礙時(shí)需要提高兩者的用量[29]。最后，抗骨吸收治療，雙膦酸鹽中阿侖膦酸鹽較依替膦酸鹽提高PBC患者的骨量更明顯，進(jìn)一步研究顯示阿侖膦酸鈉每周1次的頻次較每天1次有更好的耐受性[30]。激素替代療法由于激素的不良反應(yīng)而作為二線選擇，在PBC患者中研究也較少，療效不明確。睪酮可用于伴有性腺功能低下的男性患者。除此之外，鍶鹽、甲狀旁腺激素的應(yīng)用有待研究。

風(fēng)濕性疾病引起的骨質(zhì)疏松

風(fēng)濕性疾病是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的重要原因，由于疾病引起的全身和局部炎癥反應(yīng)，慢性炎癥導(dǎo)致骨量丟失已得到證實(shí)，炎性因子、生長因子引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制也被廣泛研究。他們能引起破骨細(xì)胞分化，激活RANK/RANKL通路，引起破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨量丟失[30]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)缺乏RANKL或者破骨細(xì)胞者[3]不會引起侵蝕性關(guān)節(jié)炎也證實(shí)了這一機(jī)制。使用糖皮質(zhì)激素治療也是造成骨質(zhì)疏松的原因。另外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡對光敏感使光照減少，造成皮膚合成維生素D缺乏；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎致局部關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限等等也促進(jìn)了骨質(zhì)疏松的發(fā)生[31]。

風(fēng)濕性疾病引起的骨質(zhì)疏松有以下治療原則：首先，對原發(fā)病治療以減輕炎癥反應(yīng)，合理使用糖皮質(zhì)激素。其次，對于全身/局部骨質(zhì)疏松，抑制骨吸收治療雙膦酸鹽類的應(yīng)用療效有待進(jìn)一步的研究。最后，所有的患者應(yīng)該補(bǔ)充維生素D和鈣劑，同時(shí)輔以運(yùn)動(dòng)治療。

其他藥物引起的骨質(zhì)疏松

除了糖皮質(zhì)激素外，抗癲癇藥也能引起骨質(zhì)疏松和骨軟化癥，機(jī)制為引起肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)介導(dǎo)藥物氧化反應(yīng)和加強(qiáng)類固醇激素在肝臟的轉(zhuǎn)換，血25羥維生素D水平下降。使用抗癲癇藥物的患者要鼓勵(lì)適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉，保證良好營養(yǎng)、注意藥物對礦鹽和骨的影響，檢測骨代謝指標(biāo)，需要時(shí)補(bǔ)充維生素D和鈣劑，由于藥物引起的維生素D代謝加快，其劑量應(yīng)高于正常應(yīng)用劑量。

隨著乳腺癌和前列腺癌的高發(fā)，對這些腫瘤的抗性腺激素內(nèi)分泌治療所引起的骨質(zhì)疏松引起了重視，加上這類腫瘤本身好發(fā)的老年人群就是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)人群。最近的研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者進(jìn)行雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)較于未進(jìn)行ADT治療的患者骨吸收增加、骨密度下降、骨折危險(xiǎn)性增加。一些研究[32,33]表明在老年未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌男性患者，在使用后的6～12月BMD快速下降3%～7%，同時(shí)，發(fā)生骨折的危險(xiǎn)性也較未使用者上升(19.6% vs 12.6%，P＜0.001)，而且與治療持續(xù)時(shí)間相關(guān)[34]。乳腺癌患者應(yīng)用芳香化酶抑制劑以及來曲唑、阿納托唑、依西美坦這類芳香化酶抑制劑后，較之未使用此類藥物的病例對照組，骨吸收指標(biāo)上升，發(fā)生骨折危險(xiǎn)性增加[35]。鑒于此，使用以上幾類藥物時(shí)，需要監(jiān)測BMD以及相關(guān)的骨代謝實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，補(bǔ)充足量的維生素D和鈣劑。在一些小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)中，有研究者將雌激素以及SERM應(yīng)用于前列腺癌患者中取得保護(hù)骨量的效果，但對于其安全性和療效有待證實(shí)[36]。雙膦酸鹽已被廣泛用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療中，有研究表明，氯膦酸鹽和唑來膦酸鹽對于維持接受化療或者芳香化酶抑制劑乳腺癌患者的BMD有作用[37,38]，但其對于骨折風(fēng)險(xiǎn)的改變有待進(jìn)一步研究。

其他可引起骨質(zhì)疏松類藥物有肝素、環(huán)孢A、氨甲喋呤等化療類藥物、酪氨酸激酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、質(zhì)子泵抑制劑、脂肪酶抑制劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類藥物等。應(yīng)用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松時(shí)可考慮換用其他藥物，如用其他糖尿病藥物替代噻唑烷二酮類藥物。

結(jié) 論

發(fā)生于男性或者絕經(jīng)前女性的脆性骨折， BMD極低，骨折發(fā)生于抗骨質(zhì)疏松治療時(shí)應(yīng)該警惕繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的可能。應(yīng)進(jìn)行髖部和腰椎的BMD測定，有新發(fā)脊柱骨折的應(yīng)另拍攝胸腰椎正側(cè)位片。詳細(xì)的病史以及體格檢查結(jié)合初步實(shí)驗(yàn)室檢查能夠篩選病因，然后進(jìn)一步進(jìn)行針對性的實(shí)驗(yàn)室檢查以確診。治療方面，原發(fā)病的治療是核心，然后在除外高鈣血癥等情況后應(yīng)酌情保證充足的維生素D以及鈣劑攝入，使血PTH、25羥維生素D維持在正常水平。口服雙膦酸鹽能夠抑制骨吸收，防止骨量丟失。一些依從性差、吸收不良或胃腸道耐受性差的患者可以選用靜脈用藥(伊班膦酸鈉、唑來膦酸)。特立帕肽適用于嚴(yán)重的GIOP、嚴(yán)重男性骨質(zhì)疏松伴發(fā)骨折的患者。新的治療方法正在探索中，包括RANKL抑制劑地諾塞麥(denosumab)、第三代雌激素受體調(diào)節(jié)劑、組織蛋白酶K抑制劑。

[1] Painter SE, Kleerekoper M, Camacho PM. Secondary osteoporosis： a review of the recent evidence[J]. Endocr Pract, 2006, 12： 436-445.

[2] Hofbauer LC, Hamann C, Ebeling PR. Approach to the patient with secondary osteoporosis[J]. Eur J Endocrinol , 2010, 162： 1009-1020.

[3] Kelman A, Lane NE. The management of secondary osteoporosis. Best Pract Res Clin Rheumatol[J]. 2005, 19： 1021-1037.

[4] Kearns AE, Khosla S, Kosteniuk PJ. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease[J]. Endocr Rev, 2008, 29： 155-192.

[5] Pacifici R. Estrogen, cytokines, and pathogenesis of postmenopausal osteoporosis[J]. J Bone Miner Res, 1996, 11： 1043-1051.

[6] Khosla S, Peterson JM, Egan K, et al. Circulating cytokine levels in osteoporotic and normal women[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79： 707-711.

[7] Rosen CJ, Donahue LR, Hunter SJ. Insulin-like growth factors and bone： the osteoporosis connection[J]. Proc Soc Exp Biol Med, 1994, 206： 83-102.

[8] Stein E, Shane E. Secondary osteoporosis [J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2003, 1： 115-134.

[9] Tannenbaum C, Clark J, Schwartzman K, et al. Yield of laboratory testing to identify secondary contributors to osteoporosis in otherwise healthy women[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 10： 4431-4437.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南2011年[J]. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2011, 4: 2-16.

[11] Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis： pathophysiology and therapy[J]. Osteoporos Int, 2007, 18： 1319-1328.

[12] Sewerynek E. Current indications for prevention and therapy of steroid-iduced osteoporosis in men and women[J]. Endokrynol Pol, 2011, 62： 38-44.

[13] van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Does a fracture at one site predict later fractures at other sites? A British cohort study[J]. Osteoporos Int, 2002, 13： 624-629.

[14] Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women： a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study [J]. J Bone Miner Res, 2000, 15： 1006-1013.

[15] Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, et al. Zoledronic acid and rise dronatein the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis(HORIZON)： a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2009, 373： 1253-1263.

[16] Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group[J]. N Engl J Med, 1998, 339： 292-299.

[17] Rehman Q, Lang TF, Arnaud CD, et al. Daily treatment with parathyroid hormone is associated with an increase in vertebral crosssectional area in post menopausal women with glucocorticoid-induced osteoporosis[J]. Osteoporos Int, 2003, 14(1)： 77-81.

[18] Udell JA, Fischer MA, Brookhart MA, et al. Effect of the Women's Health Initiative on osteoporosis therapy and expenditure in Medicaid[J]. J Bone Miner Res, 2006, 21(5)： 765-771.

[19] Fraser WD. Hyperparathyroidism[J]. Lancet, 2009, 374： 145-158.

[20] Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90： 135-141.

[21] Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, et al. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone[J]. Ann Intern Med, 2001, 134： 561-568.

[22] Lakatos P. Thyroid hormones： beneficial or deleterious for Bone? [J].Calcif Tissue Int, 2003, 73： 205-209.

[23] Williams GR. Actions of thyroid hormones in bone [J]. Endokrynol Pol, 2009, 60： 380-388.

[24] Mosekilde L, Eriksen EF, Charles P. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism[J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 1990, 19： 35-63.

[25] Muller CG, Bayley TA, Harrison JE, et al. Possible limited bone loss with suppressive thyroxine therapy is unlikely to have clinical relevance[J]. Thyroid, 1995, 5： 81-87.

[26] Kanis JA. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis： synopsis of a WHO report. WHO Study Group[J]. Osteoporos Int, 1994, 4： 368-381.

[27] Eastell R, Dickson ER, Hodgson SF, et al. Rates of vertebral bone loss before and after liver transplantation in women with primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 1991, 14： 296-300.

[28] Wariaghli G, Allali F, El Maghraoui A, et al. Osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22： 1397-1401.

[29] Walsh NC, Gravallese EM. Bone loss in inflamatory arthritis： mechanisms and treatment strategies[J]. Curr Opin in Rheumatol, 2004, 16： 419-427.

[30] Gua?abens N, Pares A. Management of osteoporosis in liver disease [J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2011, 35： 438-445.

[31] Orstavik RE, Haugeberg G, Uhlig T, et al. Self reported non-vertebral fractures in rheumatoid arthritis and population based controls： incidence and relationship with bone mineral density and clinical variables[J]. Ann Rheum Dis, 2004, 63： 177-182.

[32] Mittan D, Lee S, Miller E, et al. Bone loss following hypogonadismin men with prostate cancer treated with GnRH analogs[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87： 3656-3661.

[33] Daniell HW, Dunn SR, Ferguson DW, et al. Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer[J]. J Urol, 2000, 163： 181-186.

[34] Shaninian VB, Kuo YF, Freeman JL, et al. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer[J]. N Eng J Med, 2005, 352： 154-164.

[35] Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC(Arimidex, Tamoxifen, Alone, or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer[J]. Lancet, 2005, 365： 60-62.

[36] Ockrim JL, Lalani EN, Banks LM, et al. Transdermal estradiol improves bone density when used as single agent therapy for prostate cancer[J]. J Urol, 2004, 172： 2203-2207.

[37] Powles TJ, McCloskey E, Paterson AH, et al. Oral clodronate and reduction in loss of bone mineral density in women with operable primary breast cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 1998, 90： 704-708.

[38] Saarto T, Blomqvist C, Valimaki M, et al. Chemical castration by adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy causes rapid bone loss that is reduced by clodronate： a randomized study in premenopausal breast cancer patients[J]. J Clin Onco, 1997, 15： 1341-1347.