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        慢性腦缺血與阿爾茨海默病

        2012-12-09 04:52:13綜述儲(chǔ)照虎審校
        醫(yī)學(xué)綜述 2012年20期
        關(guān)鍵詞:一氧化氮膠質(zhì)腦缺血

        徐 鈞(綜述),儲(chǔ)照虎(審校)

        (1.蕪湖市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,安徽蕪湖241000;2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院神經(jīng)科,安徽蕪湖241001)

        慢性腦缺血是指各種原因引起的長(zhǎng)期腦血流灌注不足。而大腦慢性低灌注狀態(tài)導(dǎo)致的長(zhǎng)期腦血供不足及其所誘發(fā)的自由基損傷等多種病理學(xué)變化可能是阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的病因。散發(fā)性AD均有毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)的異常、β淀粉樣肽(β-amyloid protein,Aβ)的沉積、神經(jīng)元變性和進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙等,這與雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎(2-vessel occlusion,2VO)模型所產(chǎn)生的慢性腦缺血引起的大鼠腦的變化非常相似。de la Torre[1]提出了AD發(fā)病機(jī)制的臨界腦低灌注閾值假說(shuō):在血管危險(xiǎn)因素的作用下,腦灌流不足,當(dāng)?shù)竭_(dá)一定閾值時(shí)即可引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致AD的病理學(xué)改變?,F(xiàn)就慢性腦缺血和Aβ的生成與清除、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、能量代謝障礙、免疫炎性氧化應(yīng)激損傷幾個(gè)方面進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

        1 慢性腦缺血與Aβ的生成與清除

        目前,在AD發(fā)病機(jī)制的眾多假說(shuō)中,最受關(guān)注的淀粉級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為Aβ在AD發(fā)病過(guò)程中起著核心作用,其引起的一系列神經(jīng)毒性導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂和死亡,引發(fā)癡呆。Aβ在神經(jīng)細(xì)胞外沉積是AD發(fā)生的觸發(fā)因素,在AD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用?,F(xiàn)代研究證實(shí),腦缺血可引起腦內(nèi)Aβ表達(dá)增多?;A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦血管病患者腦中淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)和Aβ的水平有所增加。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),腦缺血能夠上調(diào)大鼠腦內(nèi)APP mRNA表達(dá),增加Aβ生成、β分泌酶的活性和表達(dá)[2],β分泌酶分泌可由淀粉樣蛋白誘導(dǎo)增多,這可能是APP的生成形成一個(gè)正反饋回路[3]。因此,在慢性腦缺血后APP表達(dá)可增加。

        De Jong等[4]研究發(fā)現(xiàn),慢性腦缺血后毛細(xì)血管出現(xiàn)了細(xì)胞變性,微血管纖維化,基膜增厚,血管腔狹窄。在人為動(dòng)靜脈瘺造成慢性腦缺血的大鼠發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管密度增高,而毛細(xì)血管密度的增加可能是因?yàn)槟X慢性缺血誘發(fā)毛細(xì)血管反應(yīng)性增生,但是新生的毛細(xì)血管因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)不完整,因此具有滲出和出血的傾向。有研究發(fā)現(xiàn),血液是產(chǎn)生可溶性Aβ的主要來(lái)源,可溶性Aβ可以通過(guò)有功能缺陷的血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織,逐漸形成沉積[5],并且慢性腦缺血后Aβ清除障礙可能與血-腦脊液屏障的破壞、Aβ通過(guò)血-腦脊液屏障清除的功能受損有關(guān)。

        2 慢性腦缺血與神經(jīng)細(xì)胞凋亡

        研究證實(shí),慢性腦缺血出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)元變性壞死。在神經(jīng)變性性癡呆的發(fā)展過(guò)程中,神經(jīng)元脫失的主要形式是細(xì)胞凋亡。Smale等[6]用缺口末端標(biāo)記法觀察AD患者腦標(biāo)本中的細(xì)胞凋亡,發(fā)現(xiàn)AD患者海馬區(qū)的缺口末端標(biāo)記陽(yáng)性細(xì)胞明顯多于同齡非AD患者對(duì)照組,凋亡的細(xì)胞中不僅有神經(jīng)元,還有膠質(zhì)細(xì)胞。慢性腦缺血后海馬CA1-CA4區(qū)、齒狀回神經(jīng)元損傷程度不一致,齒狀回?fù)p傷程度最重。隨著低氧時(shí)間延長(zhǎng),上述改變呈逐漸加重[7]。

        研究表明,DNA的損傷與修復(fù)在缺血神經(jīng)元的死亡機(jī)制中發(fā)揮重要的作用,對(duì)DNA損傷修復(fù)的失敗是觸發(fā)缺血神經(jīng)細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制之一[8]。慢性腦缺血的一些細(xì)胞凋亡相關(guān)基因及其產(chǎn)物在AD腦中有明顯的變化。AD中凋亡相關(guān)基因與腦缺血中凋亡相關(guān)基因有部分重疊,提示腦缺血所致凋亡在AD發(fā)病中的可能作用。抑制凋亡的基因Bcl-2和促凋亡基因Bax相互拮抗形成一個(gè)平衡體系,通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2和Bax水平的表達(dá),可以抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生[9]。而DNA自身修復(fù)是通過(guò)p53蛋白激活一系列下游基因或直接與DNA單、雙鏈結(jié)合而完成的。如果DNA損傷嚴(yán)重、修復(fù)失敗,則以凋亡的形式清除細(xì)胞以維護(hù)細(xì)胞基因組的完整性和修復(fù)的忠實(shí)性[10]。所以,p53基因是神經(jīng)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子,具有一定的促凋亡作用。p53的一個(gè)直接下游產(chǎn)物p21通過(guò)結(jié)合并抑制周期素依賴(lài)激酶而在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。除細(xì)胞周期阻滯外,p21同時(shí)還抑制p53介導(dǎo)和非p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,在一些特定的情況下它又能促進(jìn)細(xì)胞凋亡[11]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,慢性腦缺血狀態(tài)海馬區(qū)p21和p53蛋白的表達(dá)上調(diào),表明兩者均參與了神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[12]。

        凋亡基因在缺血和AD腦中部分相似的變化,以及細(xì)胞凋亡在缺血和AD患者腦中的出現(xiàn),提示慢性腦缺血在AD發(fā)病中的作用。

        3 慢性腦缺血與能量代謝障礙

        Staffen等[13]經(jīng)SPECT研究發(fā)現(xiàn)AD患者局部腦血流灌注明顯降低。長(zhǎng)時(shí)間腦血流不足可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。Plaschke等[14]研究在逐步漸進(jìn)性腦低灌注成年大鼠中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)和海馬三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)、二磷酸腺苷逐漸下降,乳酸/丙酮酸和腺苷增加。線粒體能量代謝障礙在AD的發(fā)生中的研究越來(lái)越多,與正常人相比,AD患者腦部對(duì)葡萄糖的吸收和利用減少21%~28%,因而導(dǎo)致AD患者發(fā)生輕度認(rèn)知障礙[15]。AD患者因?yàn)槟X血流不足進(jìn)一步導(dǎo)致腦細(xì)胞線粒體氧化代謝過(guò)程受到損傷[16]。有研究表明,在神經(jīng)纖維纏結(jié)形成之前,線粒體內(nèi)細(xì)胞色素氧化酶與線粒體DNA的水平有所改變,進(jìn)而得到線粒體異常是AD病理的早期特征[17]。線粒體損傷使 ATP合成進(jìn)一步減少,腦內(nèi)60%的ATP是由細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶消耗的,ATP減少使其活性大大降低,導(dǎo)致軸突-樹(shù)突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,蛋白、營(yíng)養(yǎng)因子及其他依賴(lài)能量轉(zhuǎn)運(yùn)的分子對(duì)突觸或神經(jīng)元胞質(zhì)的供應(yīng)減少,并有可能導(dǎo)致突觸丟失。ATP的減少使Ca+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受影響,產(chǎn)生了細(xì)胞內(nèi)鈣超載,使神經(jīng)元功能受損。腦內(nèi)自由基產(chǎn)生增加,而自由基通過(guò)阻斷膜Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸,使其在細(xì)胞外集聚,產(chǎn)生興奮性氨基酸毒性作用。并且膠質(zhì)細(xì)胞增生、體積變大,在結(jié)構(gòu)和功能上都發(fā)生了改變。ATP減少還可使高爾基體受損,一方面可能導(dǎo)致異常APP翻譯后加工,從而生成Aβ,最后形成老年斑;另一方面可能導(dǎo)致異常的tau蛋白過(guò)度磷酸化,形成雙股螺旋絲和神經(jīng)元纏結(jié)。

        4 慢性腦缺血與免疫炎性氧化應(yīng)激損傷

        4.1 免疫炎性損傷 近年的研究表明,慢性腦缺血引起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)異常,包括小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生和活化,少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷等反應(yīng)[18]。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠分泌大量的生物活性因子,如腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-3、IL-1、IL-6、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等,這些生物活性因子通過(guò)不同的途徑反饋性加重小膠質(zhì)細(xì)胞的活化效應(yīng)。此外,還可以直接對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生各自的作用加重炎性反應(yīng),并且激活星形膠質(zhì)細(xì)胞,導(dǎo)致惡性循環(huán),促進(jìn)神經(jīng)元損傷[19]。反應(yīng)性變化的星形膠質(zhì)細(xì)胞一方面對(duì)缺血后組織損傷的修復(fù)及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起重要作用;另一方面產(chǎn)生的一氧化氮和TNF-α,可介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡,加重白質(zhì)的損傷[20-21]。Deng等[22]研究發(fā)現(xiàn),激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子也可對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生損害作用,導(dǎo)致腦室周?chē)踪|(zhì)病變。

        長(zhǎng)期以來(lái),免疫炎性反應(yīng)作為腦缺血損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)中重要的一環(huán)一直備受關(guān)注。其中,IL-1、IL-6及TNF被視為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血相關(guān)的最主要炎性反應(yīng)分子。研究表明2VO后海馬區(qū)IL-1、IL-6、TNF-α陽(yáng)性細(xì)胞明顯增高[23]。IL-1由小膠質(zhì)細(xì)胞分泌,通過(guò)刺激β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein,β-APP)的啟動(dòng)子上調(diào)β-APP的表達(dá),從而促進(jìn)β-APP的加工過(guò)程,使Aβ沉積。也可通過(guò)刺激誘導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)不良性軸突生成和磷酸化tau蛋白水平增加,與神經(jīng)元纏結(jié)形成直接相關(guān)。研究證實(shí),IL-6在彌散性斑塊中的分布多于其他類(lèi)型的斑塊,提示在老年斑早期形成中IL-6有驅(qū)動(dòng)作用。TNF作為Aβ誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)毒性的重要媒介,與在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的受體結(jié)合,從而激活眾多細(xì)胞類(lèi)型的炎癥信號(hào)。

        4.2 氧化應(yīng)激損傷 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)過(guò)多的氧自由基導(dǎo)致組織氧化損傷的過(guò)程,在AD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用?;钚匝醮刂械牧u自由基是氧化損傷中最重要的自由基。自由基介導(dǎo)產(chǎn)生活性氧簇,在氧化產(chǎn)物過(guò)度堆積和抗氧化系統(tǒng)缺陷而引發(fā)細(xì)胞損傷甚至凋亡。因此,活性氧簇和自由基是引起 AD 病變的重要原因[24-25]。舒敏等[26]用 2VO 模型觀察了慢性腦缺血損傷后大鼠腦組織中的氧化應(yīng)激反應(yīng),術(shù)后90 d大鼠腦組織一氧化氮濃度、一氧化氮合酶、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活力較對(duì)照組明顯升高,且一氧化氮濃度與一氧化氮合酶及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活力呈正相關(guān)。Bharti等[27]觀察到,2VO術(shù)后10 d腦組織脂質(zhì)過(guò)氧化程度加劇,氧自由基毒性代謝產(chǎn)物丙二醛增加,而谷胱甘肽顯著減少,超氧化物歧化酶活性顯著下降。體內(nèi)生成的活性氧簇不僅可以使鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào),還可通過(guò)抑制能量代謝使糖原合成激酶3代償性激活,共同促進(jìn)tau蛋白異常磷酸。De Butte等[28]證實(shí),自由基消除劑褪黑素在慢性腦缺血中具有神經(jīng)保護(hù)作用,從側(cè)面說(shuō)明氧化應(yīng)激致神經(jīng)元損傷在慢性腦缺血致AD中起著重要作用。

        5 結(jié)語(yǔ)

        許多證據(jù)都表明,腦血流量減少在認(rèn)知功能損害進(jìn)程中起到重要作用,慢性腦缺血能夠?qū)е抡J(rèn)知功能障礙,并且是AD的重要危險(xiǎn)因素。對(duì)慢性腦缺血后免疫炎性損傷、能量代謝障礙以及細(xì)胞凋亡等方面的研究或許可以幫助尋找阻斷細(xì)胞凋亡和癡呆發(fā)展的重要途徑。目前對(duì)慢性腦缺血的研究尚處在起步階段,其導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制,尤其是分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

        [1]de la Torre JC.Critically attained threshold of cerebral hypoperfusion:the CATCH hypothesis of Alzheimer's pathogenesis[J].Neurobiol Aqing,2000,21(2):331-342.

        [2]盧宏,王興萍,滕軍放,等.慢性腦缺血大鼠海馬區(qū)APP mRNA的表達(dá)[J].山東醫(yī)藥,2007,47(19):70-71.

        [3]Zhao J,F(xiàn)u Y,Yasvoina M,et al.Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 levels become elevated in neurons around amyloid plaques:implications for Alzheimer's disease pathogenesis[J].J Neurosci,2007,27(14):3639-3649.

        [4]De Jong GI,F(xiàn)arkas E,Stienstra CM,et al.Cerebral hypoperfusion yields capillary damage in the hippocampal CA1 that correlates with spatial memory impairment[J].Neuroscience,1999,91(1):203-210.

        [5]Clifford PM,Zarrabi S,Siu G,et al.Abeta peptides can enter the brain through a defective blood-brain barrier and bind selectively to neurons[J].Brain Res,2007,1142:223-236.

        [6]Smale G,Nichols NR,Brady DR,et al.Evidence for apoptoyic cell death in Alzherimer's diease[J].Exp Neurol,1995,133(2):225-230.

        [7]唐云安.慢性腦缺血對(duì)大鼠認(rèn)知功能障礙及影響機(jī)制研究[J].四川醫(yī)學(xué),2010,31(9):1226-1228.

        [8]Torrejais MM,Soares JC,Mathens SM,et al.Histochemical study of the extensor digitorum longus and soleus muscles in alcoholic rats[J].Anat Histol Embryol,1999,28(5/6):367-373.

        [9]冉昌麗,李耀彩,張其梅,等.法舒地爾對(duì)大鼠頸動(dòng)脈重度狹窄所致認(rèn)知功能障礙和細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2010,24(30):3743-3745.

        [10]Levine AJ.p53,the cellular gatekeeper for growth and division[J].Cell,1997,88(3):323-331.

        [11]Gartel AL,Tyner AL.The role of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 in apoptosis[J].Mol Cancer Ther,2002,1(8):639-649.

        [12]邱建武,羅俊生,關(guān)寧,等.大鼠腦慢性缺血狀態(tài)再灌注對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡及p21和p53蛋白表達(dá)的影響[J].解剖科學(xué)進(jìn)展,2009,15(1):44-46.

        [13]Staffen W,Berqmann J,Schonauer U,et al.Cerbral perfusion(HMPAO-SPECT)in patients with depression with cognitive impairment versus those with mild cognitive impairment and dementia of Alzheimer's type:a semiquantitative and automated evalution[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2009,36(5):801-810.

        [14]Plaschke K,Ranneberg T,Bauer J,et al.The effect of stepwise cerebral hypoperfusion on energy metabolism and amyloid precursor protein(APP)in cerebral cortex and hippocampus in the adult rat[J].Ann N Y Acad Sci,1997,826:502-506.

        [15]Atamna H,William H,F(xiàn)rey WH 2nd.Mechanisms of mitochondrial dysfunction and energy deficiency in Alzheimer's disease[J].Mitochondrion,2007,7(5):297-310.

        [16]Mancuso M,Orsucci D,Siciliano G,et al.Mitochondria,mitochondrial DNA and Alzheimer's disease.What comes first?[J].Curr Alzheimer Res,2008,5(5):457-468.

        [17]Hauptmann S,Scherping I,Drose S,et al.Mitochondrial dysfunction:an early event in Alzheimer pathology accumulates with age in AD transgenic mice[J].Neurobiol Aging,2009,30(10):1574-1586.

        [18]滕厚軍,趙瑛.慢性腦缺血神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷與血管性癡呆的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腦血管病雜志,2008,5(10):473-476.

        [19]柯荔寧,王瑋.缺氧缺血環(huán)境中小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)[J].醫(yī)學(xué)綜述,2008,14(1):27-29.

        [20]Vicente E,Degerone D,Bohn L.Astroglial and cognitive effects of chronic cerebral hypoperfusion in the rat[J].Brain Res,2009,1251:204-212.

        [21]Kim DH,Kim S,Jung WY,et al.The neuroprotective effects of the seeds of Cassia obtusifolia on transient cerebral global ischemia in mice[J].Food Chem Toxicol,2009,47(7):1473-1479.

        [22]Deng Y,Lu J,Sivakumar V,et al.Amoeboid microglia in the periventricular white matter induce oligodendrocyte damage through expression of proinflammatory cytokines via MAP kinase signaling pathway in hypoxic neonatal rats[J].Brain Pathol,2008,18(3):387-400.

        [23]金濤,吳江.慢性前腦缺血至癡呆大老鼠IL-1、IL-6、TNF-α的研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)病雜志,2010,27(8):676-678.

        [24]Shi Q,Gibson GE.Oxidative stress and transcriptional regulation in Alzheimer disease[J].Alzheimer Dis Assoc Disord,2007,21(4):276-291.

        [25]Butterfield DA,Reed T,Newman SF,et al.Roles of amyloid betapeptide-associated oxidative stress and brain protein modifications in the pathogenesis of Alzheimer's disease and mild cognitive impairment[J].Free Radic Biol Med,2007,43(5):658-677.

        [26]舒敏,章建軍,張端蓮,等.慢性腦缺血損傷后大鼠腦組織中的氧化應(yīng)激反應(yīng)[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2004,23(5):348-349.

        [27]Bharti VK,Srivastava RS.Fluoride-induced oxidative stress in rat's brain and its amelioration,by buffalo(Bubalus bubalis)pineal proteins and melatonin[J].Biol Trace Elem Res,2009,130(2):131-140.

        [28]De Butte M,F(xiàn)ortin T,Pappas BA.Pinealectomy:behavioral and neuropathological consequences in a chronic cerebral hypoperfusion model[J].Neurobiol Aging,2002,23(2):309-317.

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