陸 潔，陸有為，孫 玨，楊倩紅，王少治，肖維瓊，羅 淵

(上海瑞金醫(yī)院集團(tuán)閔行區(qū)中心醫(yī)院老年科，上海 201109)

老年緩慢心律失常藥物作用有限，治療手段缺乏，治療矛盾突出，往往需要在起搏器保護(hù)下進(jìn)行抗心律失常治療，而老年人因經(jīng)濟(jì)和對(duì)創(chuàng)傷性治療手段顧慮等原因無法合作，部分未達(dá)明確起搏器安裝指征的患者對(duì)緩慢心率的擔(dān)憂，都讓治療增加了風(fēng)險(xiǎn)和難度。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)未達(dá)起搏器安裝指征或達(dá)到安裝指征但拒絕起搏治療的患者缺乏安全、有效的治療手段。

參松養(yǎng)心膠囊是根據(jù)中醫(yī)絡(luò)病理論，由人參、麥冬、甘松等中藥組成的復(fù)方制劑。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)顯示，參松養(yǎng)心膠囊對(duì)不同病因的心律失常有明顯療效。實(shí)驗(yàn)研究提示，該藥是多離子通道阻滯劑［1，2］。本研究通過隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究觀察參松養(yǎng)心膠囊治療老年緩慢心律失常效果并評(píng)價(jià)療效，旨在探尋老年緩慢心律失常的有效治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008年3月～2012年5月就診于我院門診及住院老年緩慢心律失常患者92人，符合以下標(biāo)準(zhǔn)者入選:(1)24min動(dòng)態(tài)心電圖平均心率50～60次/min;(2)竇性心動(dòng)過緩、竇性停搏、竇房阻滯，平均心率50～60次/min，因竇緩出現(xiàn)頭暈、乏力、眩暈但無暈厥等嚴(yán)重癥狀者;(3)快速心律失常終止時(shí)心率恢復(fù)慢，恢復(fù)時(shí)間介于2～3s，可出現(xiàn)房性、交界性逸搏心律，甚至室性逸搏心律;(4)任何阻滯部位的Ⅱ°A-V傳導(dǎo)阻滯伴癥狀性心動(dòng)過緩;(5)無癥狀的Ⅱ°Ⅱ型 AVB，窄 QRS波;(6)Ⅱ°Ⅰ型 AVB;(7)間歇性Ⅲ°AVB;(8)竇性心動(dòng)過緩伴有室早和室速、房早、房速和陣發(fā)性心房顫動(dòng)。其中男50例，女42例，年齡61～95歲，排除以下疾病:①藥物、內(nèi)分泌、代謝、電解質(zhì)紊亂所致的竇性心動(dòng)過緩;②經(jīng)檢驗(yàn)證實(shí)為急性心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的其他心臟疾病;③明確血流動(dòng)力學(xué)障礙引起的起搏器安裝指征的患者包括因心動(dòng)過緩致暈厥和心室停搏≥3s者;④血壓≤90/60mmHg或3級(jí)高血壓，嚴(yán)重呼吸功能障礙;⑤已知對(duì)參松養(yǎng)心膠囊或其中某種成分過敏。92例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中治療組61人，男33例，女28例;年齡61～95歲，中位數(shù)78歲;對(duì)照組31人，男17例，女14例;年齡61～89歲，中位數(shù)77歲，2組在性別、年齡等一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

治療組給予參松養(yǎng)心膠囊(北京以嶺藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.4g/片，)3～4粒/次，每日3次。對(duì)照組給予安慰劑，療程均為6個(gè)月。治療期間不再服用其他抗心律失常藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

服藥前及服藥6個(gè)月后各記錄1次臨床癥狀和體征，包括心悸不安、氣短、乏力、胸部悶痛、失眠多夢(mèng)、神倦懶言、盜汗。運(yùn)用24min動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)平均心率、室早、室速、房早、房速及陣發(fā)房顫的數(shù)量，同時(shí)采用PHILIPS iE33彩色超聲心動(dòng)診斷儀測(cè)定左房面積(LAA)、右房面積(RAA)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)數(shù)值。并隨訪治療前后肝腎功能，詳細(xì)記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照衛(wèi)生部心血管系統(tǒng)藥物臨床藥理基礎(chǔ)制定的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，采用24min動(dòng)態(tài)心電圖檢查評(píng)價(jià)治療前后24min平均心率的絕對(duì)值和變化率。判定標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)顯效:動(dòng)態(tài)心電圖檢查，平均心率提高20%或以上;(2)有效:動(dòng)態(tài)心電圖檢查，平均心率提高10% ～20%;(3)無效:動(dòng)態(tài)心電圖檢查，平均心率改善不足10%甚至加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察

表1顯示，2組總有效率比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ =80.644，P ＜0.01)。表 2顯示，參松養(yǎng)心膠囊組24min平均心率提高5.3次/min，與對(duì)照組(1.19次/min)比較(P=0.09)，差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量偏小有關(guān)。

表1 2組總有效率比較(n)

表2 2組治療前后24min平均心率變化(次/min)

2.2 2組治療前后對(duì)比

2組治療前后室早數(shù)、室速數(shù)、房早數(shù)、房速數(shù)的對(duì)比以及心超測(cè)量的左房面積、右房面積、左室舒末容積、右室舒末容積的對(duì)比。

表3顯示，治療組24min動(dòng)態(tài)心電圖的平均心率、室早、室速數(shù)量治療前后無顯著性差異(P＞0.05)。治療組心超測(cè)量的左房面積、右房面積、左室收縮末期容積、左室舒張末期容積的數(shù)值治療前后無明顯顯著性差異(P＞0.05)，但治療組房早、房速和陣發(fā)房顫發(fā)作數(shù)量在治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表3 2組治療前后室早數(shù)、室速數(shù)、房早數(shù)、房速數(shù)的對(duì)比以及左房面積、右房面積、左室舒末容積、右室舒末容積數(shù)值的對(duì)比

3 討論

參松養(yǎng)心膠囊為治療心律失常的復(fù)方中藥，由人參、麥冬、五味子、桑寄生、山茱萸、酸棗仁、甘松、龍骨、丹參等12味中藥組成。方中人參、麥冬、五味子為生脈散的組方，可益氣復(fù)脈;加以山萸肉、桑寄生、酸棗仁滋腎養(yǎng)心，甘松、丹參、赤芍、土鱉蟲行氣活血通絡(luò)。本藥通過影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，改善竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間、房室傳導(dǎo)時(shí)間和不應(yīng)期，起到治療緩慢性心律失常作用［3］。研究證實(shí)，參松養(yǎng)心膠囊具有增加竇房結(jié)內(nèi)P細(xì)胞的興奮性而增加竇性頻律，同時(shí)改善冠脈循環(huán)，增加心肌供氧，改善竇房結(jié)P細(xì)胞缺血、缺氧和細(xì)胞代謝，有利于竇房結(jié)功能恢復(fù)［4］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，丹參能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，人參對(duì)缺血、缺氧心肌有良好的保護(hù)作用，從而改善竇性心動(dòng)過緩患者的心肌細(xì)胞代謝，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能，增強(qiáng)心肌收縮力和心輸出量，改善心肌缺血，進(jìn)而可能改善竇房結(jié)組織功能和對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)性以及腎上腺素能受體敏感性，提高竇性心動(dòng)過緩患者的心率［5，6］。本實(shí)驗(yàn)觀察到，藥物治療組治療前后平均心率的均數(shù)增加，研究結(jié)果證實(shí)參松養(yǎng)心膠囊對(duì)老年緩慢心律失常治療有效，盡管P值無顯著變化，可能與樣本偏小、高齡患者偏多、竇房結(jié)自主神經(jīng)功能低下有關(guān)。

藥理研究表明［7］，參松養(yǎng)心膠囊對(duì) CaCl所致小鼠心律失常有明顯的保護(hù)作用，能明顯減少烏頭堿所致大鼠心律失常持續(xù)時(shí)間，對(duì)哇巴因所致豚鼠心律失常有明顯的保護(hù)作用;能減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷模型的心律失常程度，降低血清磷酸肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)及丙二醛(MDA)含量，增加血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，增加再灌注心肌組織Na+、K+-ATP酶活性;可明顯降低動(dòng)脈血壓、冠脈阻力、心肌耗氧量和耗氧指數(shù)，從而對(duì)心肌細(xì)胞活動(dòng)提供能量保證，改善應(yīng)激狀態(tài)。

實(shí)驗(yàn)研究表明，參松養(yǎng)心膠囊干粉提取溶液對(duì)心室肌細(xì)胞內(nèi)向整流鉀電流(Ik)、瞬時(shí)外向鉀電流及延遲整流鉀電流(Ik)離子通道均具有不同程阻滯作用。這種多離子通道阻滯作用不僅使參松養(yǎng)心膠囊具有廣譜的抗心律失常療效，減少致心律失常的不良反應(yīng)，對(duì)Ito的阻滯效應(yīng)還將顯示其獨(dú)特的抑制2相折返的作用［8］。姚福梅等［9］觀察到，在應(yīng)用美托洛爾的基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊治療急性心肌梗死(AMI)，能增加迷走神經(jīng)張力，使 AMI后自主神經(jīng)失衡狀態(tài)得到改善，增大室顫閡值，改善心功能，從而降低猝死發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，室早、室速在治療前后均數(shù)減少，但P值未見明顯顯著性差異可能與樣本數(shù)小有關(guān)。

關(guān)于參松養(yǎng)心膠囊的作用機(jī)制，既往也有報(bào)道，多數(shù)認(rèn)為其中甘松具有抑制快鈉通道、L型鈣通道、鉀通道的作用［10］但也有學(xué)者認(rèn)為，其成分多樣，抗心律失常的作用可能是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊可以顯著降低PAF患者M(jìn)MP-9水平，而既往研究證實(shí)MMP-9與房顫的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系［11］。Hoit等研究發(fā)現(xiàn)，快速心房起搏的動(dòng)物模型中，心房肌內(nèi)基質(zhì)MMP-9的活性較竇性心律組增加50%，說明MMP-9是快速性房性心律失常發(fā)生的重要原因［12］，降低 MMP-9對(duì)房性心律失常有抑制作用。本研究發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊治療在入組前和治療6月后房早、房速和陣發(fā)房顫發(fā)作減少并呈統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)了文獻(xiàn)結(jié)論。

因參松養(yǎng)心膠囊組分的作用主要對(duì)離子通道的影響，目前未見對(duì)心臟結(jié)構(gòu)影響的報(bào)道，所以本研究心超測(cè)量的心房面積、心室收縮和舒張末期容積未見治療前后的差異變化。

4 結(jié)論

參松養(yǎng)心膠囊對(duì)老年緩慢心律失?；颊叩姆啃孕穆墒СＳ忻黠@抑制作用。

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