陳曉云，陳湘君，顧軍花，趙蓓俊，茅建春

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupus Erythematosus，SLE)是一種累及多系統(tǒng)多臟器的自身免疫性疾病。近年由于激素的長(zhǎng)期運(yùn)用其生存率顯著提高，但骨質(zhì)疏松的發(fā)生率亦逐年升高。糖皮質(zhì)激素因其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制特性，在自身免疫性疾病中廣泛運(yùn)用，尤其對(duì)SLE患者來(lái)說(shuō)，是最重要的治療方法之一，其用藥原則是早期、足量并持續(xù)用藥。早期用量大，隨病情好轉(zhuǎn)應(yīng)逐漸減量，減量速度應(yīng)根據(jù)病情恢復(fù)程度而定，多數(shù)患者一年以后才能以5～15mg以下劑量維持［1］。正是由于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，在SLE患者中，骨量減少占25% ～46%，骨質(zhì)疏松癥則占1% ～23%［2］，所以骨質(zhì)疏松癥的早期防治十分重要。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(GIOP)是繼絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和退行性骨質(zhì)疏松癥之后最常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)生率約為30% ～50%;且糖皮質(zhì)激素(GC)劑量越大、療程越長(zhǎng)，自發(fā)性骨折的發(fā)生率就越高。因此，GIOP作為SLE重要的副作用之一，備受學(xué)者們的關(guān)注。

中醫(yī)學(xué)中雖沒(méi)有“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”的名稱(chēng)。根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸屬于“蝶瘡流注”、“陰陽(yáng)毒”等范疇，其病之標(biāo)為風(fēng)毒熱結(jié)，脈絡(luò)瘀阻，而病之本為肝腎陰虛、陰精不足。病人初起由于先天稟賦不足、陰陽(yáng)失調(diào)，起病之后氣血陰陽(yáng)進(jìn)一步被熱毒所燔灼，加之西藥糖皮質(zhì)激素為攻伐傷陰之品，進(jìn)一步耗傷腎陰，使陰陽(yáng)不衡、氣血不暢、瘀滯而為骨痿痹病。在臨床實(shí)踐中，我們用中藥復(fù)方自身清控制SLE病情，發(fā)現(xiàn)其對(duì)性激素調(diào)節(jié)的同時(shí)，與對(duì)照組比較對(duì)其糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨量流失有一定控制作用，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

表1顯示，60例 SLE患者均為2008年1月至2010年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院風(fēng)濕科門(mén)診及住院收治的輕中度 SLE絕經(jīng)前女性，SLIDE評(píng)分≤14分。隨機(jī)分為2組。納入標(biāo)準(zhǔn)符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ARA)1982年制訂、1997年修改的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組后，即進(jìn)行骨密度檢查及性激素水平監(jiān)測(cè)。采血時(shí)間為患者月經(jīng)干凈后5d～7d上午9點(diǎn)，抽血前患者靜坐30min，取靜置分離血清，－30℃保存至同批次測(cè)定。2組病例一般情況具可比性，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 2組患者治療前一般情況比較(±s，n=30)

表1 2組患者治療前一般情況比較(±s，n=30)

注:與治療前比較:P＜0.05

項(xiàng)目 治療組(n=30)對(duì)照組(n=30)41.20±18.30 44.12±19.10治療前腰椎骨密度(g/cm2)0.91± 0.09 0.91± 0.11體重指數(shù)(kg/m2)24.82±4.03 22.96±3.92激素服用時(shí)間(年)年齡1.80± 3.21 1.90± 2.97

2 方法

按照隨機(jī)對(duì)照原則，60例SLE患者分為治療組及對(duì)照組。對(duì)照組給予以常規(guī)強(qiáng)的松(0.5mg/kg/d)和硫酸羥氯喹0.2g/d。治療組給予復(fù)方自身清治療為主(復(fù)方自身清主要由生地、首烏、生白術(shù)、生黃芪、生白芍、蛇舌草等組成)。同時(shí)以強(qiáng)的松(0.5mg/kg/d)和硫酸羥氯喹配合治療。2組患者在癥狀緩解后按常規(guī)原則遞減激素。治療6個(gè)月后，強(qiáng)的松均減為5～10mg/d，并在此時(shí)進(jìn)行骨密度檢查及性激素水平復(fù)查。

觀察指標(biāo):(1)骨密度(BMD，美國(guó)HOLOGIC):治療前及治療6月后腰椎 L2-L4骨密度(BMD)，與同年齡、同性別和同種族人群骨密度比值(Z值)，與同性別和同種族青年健康人群骨密度比值(T值);(2)性激素:測(cè)血清雌二醇(E2)、睪酮(T)，觀察2組治療前后性激素變化情況;(3)療效性檢測(cè):治療前后查 ds-DNA、補(bǔ)體 C3、補(bǔ)體 C4、血沉各1次;(4)中醫(yī)證候:觀察治療前后腰背酸痛、口干便秘、乏力汗出的證侯積分。(參照2002年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局重新修訂的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定)

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

表2 治療前后骨密度變化(±s，n=60，g/m2)

表2 治療前后骨密度變化(±s，n=60，g/m2)

注:與治療組比較，*P＜0.05，＊＊ P＜0.01;與對(duì)照組比較:▲P＜0.05

治療組(n=30)對(duì)照組(n=30)治療前 治療后 治療前 治療后BMD(g/m2)0.909±0.13 0.92±0.09 0.912±0.11 0.78±0.19＊▲T值 －1.36±0.93 －1.10±0.84 －1.28±0.93 －2.06±0.84＊▲Z值 －0.68±0.89 0.18±0.85* －0.62±0.91 －1.10±0.54＊＊▲

表3 治療前后激素水平的變化

表4 2組中醫(yī)證候積分比較(±s)

表4 2組中醫(yī)證候積分比較(±s)

注:與治療前比較:*P＜0.05;與治療前比較:＊＊P＜0.01;與對(duì)照組比較:▲P＜0.05;與對(duì)照組比較:▲▲P＜0.01

治療組(n=30)對(duì)照組(n=30)治療前 治療后 治療前 治療后腰背酸痛 4.00±2.40 0.19±0.85＊＊▲▲1.60±1.10 0.98±1.05 3.26±0.98 3.35±1.52口干便秘 1.85±2.01 1.96±1.52▲▲ 1.78±1.16 3.98±2.41乏力汗出 1.40±1.19 0.41±0.85＊＊▲

4 討論

SLE患者由于受到多種因素的影響，往往成為骨質(zhì)疏松的高發(fā)人群，其發(fā)病隱匿，當(dāng)出現(xiàn)骨痛、多發(fā)性骨折時(shí)往往已是重度骨質(zhì)疏松癥階段。骨質(zhì)疏松(osteoporisis OP)是一種全身性疾病，其特點(diǎn)是骨量減少和骨組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，容易發(fā)生骨折，其嚴(yán)重影響SLE患者的生活質(zhì)量。SLE患者發(fā)生骨量流失的因素很多，主要與長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、嚴(yán)重的腎損害、性激素的紊亂、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、缺乏陽(yáng)光照射等因素有關(guān)，但目前大多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期使用是最主要的因素。

糖皮質(zhì)激素是治療SLE最常用最有效的藥物之一，然而長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是誘發(fā)SLE患者骨質(zhì)疏松、骨量減少和骨折最重要的誘因［1］，在糖皮質(zhì)激素治療后6～12個(gè)月內(nèi)骨質(zhì)丟失5%～15%并持續(xù)整個(gè)治療過(guò)程，且前6個(gè)月骨量流失速度最快;而糖皮質(zhì)激素造成的骨質(zhì)丟失主要發(fā)生在松質(zhì)骨，引起骨代謝異常的主要途徑是糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制骨母細(xì)胞功能，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致骨形成減少，同時(shí)可以直接促進(jìn)甲狀旁腺激素的分泌而刺激破骨細(xì)胞，增加骨吸收。且其腰椎骨密度較其他部位能較早的反映早期骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)［3-4］。

陳湘君教授是上海名老中醫(yī)，從事風(fēng)濕病研究50年，在SLE的治療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，早在上世紀(jì)80年代，陳師就認(rèn)識(shí)到肝腎陰虛，毒熱內(nèi)盛為SLE的基本病機(jī)，并根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)篩選出滋補(bǔ)肝腎、清熱解毒中藥“自身清”來(lái)治療SLE并進(jìn)行了臨床觀察，結(jié)果顯示該方改善病情的同時(shí)具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用［5-7］。之后陳師根據(jù)以往的臨床觀察和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步調(diào)整該法中有效中藥組分形成“復(fù)方自身清”，本臨床研究發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)SLE患者性激素水平的同時(shí)，對(duì)骨量流失也有較好的防治作用。有研究表明:體內(nèi)性激素水平變化，會(huì)影響TH/TS的動(dòng)態(tài)平衡;高水平雌激素的存在就可加強(qiáng) TH2反應(yīng)途徑，抑制TH1反應(yīng)。故一般認(rèn)為，雌激素是免疫刺激性激素，睪酮是免疫保護(hù)性激素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)曾發(fā)現(xiàn)，口服雌激素能誘發(fā)或加重SLE，而予以適量雄激素制劑則可以改善病情。本臨床研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方自身清調(diào)節(jié)性激素的途徑主要是通過(guò)下調(diào)過(guò)高的E2水平并提高 T水平，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)性激素的調(diào)節(jié)作用［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方自身清治療組雖合并了糖皮質(zhì)激素的治療，但其腰椎骨密度水平顯著高于對(duì)照組單用強(qiáng)的松治療組 (P＜0.05)，并能顯著緩解激素導(dǎo)致患者乏力、腰酸、便秘等副作用的發(fā)生(P＜0.01)，可見(jiàn)滋陰補(bǔ)腎、活血解毒的復(fù)方自身清在防治SLE患者的骨量流失方面有一定的作用。

中醫(yī)學(xué)雖無(wú)骨質(zhì)疏松這一病名，但根據(jù)其臨床癥狀及發(fā)病機(jī)理，與“骨痹”、“骨痿”等描述頗為相似?！端貑?wèn)·上古天真論》曰:“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)……四七，筋骨堅(jiān)”，“丈夫八歲，腎氣實(shí)，發(fā)長(zhǎng)齒更”?！夺t(yī)經(jīng)精義》中更明確闡明“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也”。因此中醫(yī)認(rèn)為腎虛是骨質(zhì)疏松癥的根本病機(jī)，骨的功能是否正常與腎的精氣盛衰密切相關(guān)，且隨著年齡的增長(zhǎng)，腎精逐漸虧虛，髓虧骨痿，而發(fā)生骨質(zhì)疏松，并逐漸加重。

而SLE患者在活動(dòng)期、慢性緩解期的大部分病程階段，均表現(xiàn)為一種以肝腎陰虛為本，毒、熱、瘀為標(biāo)的虛實(shí)兼夾之證。臨床上接受潑尼松等激素的長(zhǎng)期或大劑量治療后，患者肝腎精血進(jìn)一步損耗，血脈痹阻，筋骨失以濡養(yǎng)，導(dǎo)致骨痹等癥發(fā)生。

復(fù)方自身清以生地黃、生首烏為君藥，以滋陰補(bǔ)腎為主;臣以生黃芪、白花蛇舌草、芍藥以清熱解毒、益氣活血;佐以白術(shù)以健脾化濕，諸藥合用，共奏補(bǔ)肝腎之陰、清熱解毒化瘀之效。通過(guò)該法能顯著改善肝腎不足，陰虛熱毒的征象，從而有利于 E2、T等性激素水平的調(diào)節(jié)，以糾正下丘腦-垂體-性腺軸功能的紊亂。從性激素變化上看，老年性O(shè)P多具有下丘腦-垂體-性腺軸功能減退、雌激素與睪酮等激素分泌減少的作用，使成骨功能下降，單位體積內(nèi)骨組織減少，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［4］。SLE相關(guān)的GIOP與激素使用有關(guān)，糖皮質(zhì)激素可降低內(nèi)源性垂體促性腺激素水平并抑制腎上腺雄激素合成，黃體刺激素(LH)水平的降低引起雌激素及睪酮合成減少，在控制疾病的同時(shí)會(huì)引起骨質(zhì)疏松［9］。而 SLE活動(dòng)期患者中，可見(jiàn)雌激素水平的異常升高及睪酮的降低，其表現(xiàn)為下丘腦-垂體-性腺軸功能的紊亂，其中雌激素水平異常增高，加用復(fù)方自身清后協(xié)同激素降低雌激素水平，睪酮得到提高，并抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，還可能刺激成骨細(xì)胞形成，尤其是骨膜下皮質(zhì)骨。睪酮的代謝產(chǎn)物，尤其是雌激素可能是雄激素對(duì)骨骼作用的主要調(diào)節(jié)劑。諸多關(guān)于中老年男子的研究發(fā)現(xiàn)，睪酮治療可以降低骨吸收方面的生化指標(biāo)，而升高皮質(zhì)骨和骨小梁的骨質(zhì)密度。

復(fù)方自身清在SLE患者性激素水平的調(diào)節(jié)與骨量流失控制之間的關(guān)系，還需進(jìn)一步從分子生物學(xué)、基因藥理學(xué)方面挖掘其受體水平的作用機(jī)理。本研究說(shuō)明中醫(yī)藥對(duì)改善內(nèi)分泌骨代謝紊亂具有一定優(yōu)勢(shì)，有利于促進(jìn)機(jī)體的內(nèi)分泌、骨代謝、免疫環(huán)境趨向恢復(fù)，值得進(jìn)一步研究探討。

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