張立志

本研究通過聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林與單用阿司匹林相比，旨在探討氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對急性腦梗死患者的療效及對血漿溶血磷脂酸 (lysophosphatidic acid，LPA)和酸性磷脂 (acid phosphatase，AP)的影響。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準 (1)符合1995年全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的急性腦梗死診斷標(biāo)準［1］，并經(jīng)CT或MRI檢查確診，有與定位體征一致的腦梗死病灶，腦干梗死不包括在內(nèi)，并排除腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作;(2)首次發(fā)病或既往發(fā)病未留下神經(jīng)功能缺損，發(fā)病時間6～72 h，神經(jīng)功能缺損癥狀進行性加重;(3)有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 (national Institutes of health stroke scale，NIHSS)評分＞10分;(4)無氯吡格雷、阿司匹林過敏史;(5)血小板計數(shù)＞80萬/mm3，無出血性疾病及出血傾向;(6)無近期手術(shù)或外傷史;(7)無嚴重高血壓，收縮壓＜180mmHg，舒張壓＜110mmHg;(8)無嚴重心、肝、腎功能不全;(9)近1個月 (洗脫期)內(nèi)未服用抗血小板聚集類藥物;(10)無精神及智能障礙，意識清楚，能按時服藥，愿意配合檢測，接受隨訪并簽知情同意書。

1.2 一般資料 2010年1月—2011年6月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院部選擇符合入選條件的急性腦梗死患者100例，按數(shù)字表法隨機分成兩組:聯(lián)合治療組50例，男29例，女21例;年齡52～76歲，平均 (61.2±10.8)歲;體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI)為 (25.3±6.2)kg/m2;治療起始距發(fā)病時間(16.2±7.3)h。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均酌情給予適當(dāng)?shù)拿撍?、擴容、吸氧、腦細胞保護、改善腦循環(huán)、保持水和電解質(zhì)平衡、康復(fù)等常規(guī)治療，根據(jù)病情及合并癥需要加用降壓藥、降糖藥、防治感染。對照組口服腸溶阿司匹林片0.1g，1次/d。對照組不服其他抗血小板聚集類藥物。聯(lián)合治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上于入院后第2天采血后加用硫酸氫氯吡格雷 (波立維，杭州賽菲安萬特民生制藥有限公司，國藥準字J20080090)75mg口服，1次/d。兩組患者均未出現(xiàn)漏服現(xiàn)象，依從性良好。兩組均觀察治療14d。

1.4 檢測項目 (1)LPA和AP:兩組患者于治療前、治療14 d后分別檢測血漿LPA和AP。采血前3d禁高脂飲食，禁食12h后清晨抽取患者空腹靜脈全血4ml，置于加有專用抗凝劑的抗凝管中，于30min內(nèi)離心分離，吸取血清1ml，抽提磷脂成分，濃縮、分離、過濾，加入顯色劑，90℃水浴5min，然后在室溫下放置，35min后比色測定吸光度值。嚴格按照試劑說明書所示的操作規(guī)程進行測定。參考值:LPA:0～3μmol/L，AP:0～4μmol/L。LPA/AP測定套裝試劑盒購自北京泰福仕科技開發(fā)公司。(2)兩組患者于治療前和治療14 d后監(jiān)測血、便常規(guī)，肝、腎功能，凝血功能，心電圖1次，并觀察皮膚黏膜，內(nèi)臟出血情況。

1.5 療效評定 分別于治療前、治療14 d后評定療效。(1)采用國際公認的NIHSS神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準進行評分，治療后按缺損分值的減少判斷療效。評分減少91%～100%為痊愈;評分減少46%～90%為顯著進步;評分減少18%～45%為進步;評分減少0～17%為無效;評分增加為惡化。痊愈率+顯著進步率+進步率=總有效率。(2)采用Barthel指數(shù)量表 (modified barther index，MBI)評定治療前后日常生活能力(activities of daily living，ADL)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以 (±s)表示，采用t檢驗;兩組間率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合治療組總有效率為90.0%，對照組為74.0%，聯(lián)合治療組痊愈率、總有效率顯著高于對照組 (χ2=4.1666，4.3360，P ＜0.05，見表1)。

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較 兩組的LPA、AP、神經(jīng)功能缺損評分及ADL評分治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (t=0.1806，0.3462，0.6445，0.8629，P＞0.05);治療后聯(lián)合治療組的4項指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組 (t=5.4889，2.5842，3.6924，7.0401，P ＜0.05，見表2)。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of clinical effects between two groups

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of clinical indexes between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of clinical indexes between two groups before and after treatment

注:LPA=溶血磷脂酸;AP=酸性磷脂;與治療前相比，*P＜0.05，#P＜0.01;與對照組相比，△P＜0.05，▲P＜0.01

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3 討論

急性腦梗死形成發(fā)展與血小板密切相關(guān)。在動脈壁粥樣硬化的基礎(chǔ)上血管內(nèi)皮細胞受損，內(nèi)皮下組織暴露，血小板黏附并被激活，釋放大量的ADP并進一步誘發(fā)血小板聚集，釋放的ADP與其受體結(jié)合而使纖維蛋白原交織成網(wǎng)，在凝血酶等因子的共同參與下形成血栓。在凝血和血栓形成的初期，聚集活化的血小板活化產(chǎn)生LPA。LPA是一種細胞膜在磷脂合成期間產(chǎn)生的小分子脂類衍生物［2］。LPA及AP水平與急性腦梗死病情輕重有一定相關(guān)性，可作為評估腦梗死診斷和預(yù)后的一個重要生物學(xué)指標(biāo)。本研究通過探討急性腦梗死患者血漿LPA及AP水平和癥狀變化，旨在從分子水平上了解不同的用藥方案對血小板的活化情況的影響。

目前許多臨床試驗發(fā)現(xiàn)規(guī)則服用阿司匹林的患者仍會再發(fā)缺血性事件。原因如下:阿司匹林只能阻斷血小板活化的環(huán)氧化酶途徑，卻不能阻斷花生四烯酸脂氧化酶代謝途徑導(dǎo)致的血小板活化、血栓形成。而氯吡格雷是新型的第二代血小板聚集抑制劑，是一種抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集的強抑制劑，可通過選擇性地、不可逆地抑制ADP與其血小板受體結(jié)合，使與之耦聯(lián)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結(jié)合點不能暴露，使纖維蛋白原無法與之結(jié)合，并通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，從而不可逆地抑制血小板相互聚集［3］。

本研究顯示，治療14d后，聯(lián)合治療組痊愈率和總有效率均顯著高于對照組，在LPA、AP、神經(jīng)功能缺損評分及ADL評分4項指標(biāo)方面，治療后聯(lián)合治療組的4個指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組，并未增加出血性并發(fā)癥［4］。提示氯吡格雷和阿司匹林不同的作用機制可作用于不同環(huán)節(jié)，能從更多途徑抑制血小板的活化和聚集，具有協(xié)同作用，既提高療效又不增加危險性，優(yōu)于單用阿司匹林。綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死效果明顯優(yōu)于單用阿司匹林，總體安全性至少與后者相當(dāng)［5］。但本研究樣本量偏小，且觀察時間較短，對患者的遠期預(yù)后和出血并發(fā)癥尚不清楚。為此，還需進進一步擴大樣本量、延長觀察時間進行深入研究。

1 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)科學(xué)會.各類腦血管疾病診斷要點［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6):379.

2 Chung SM，Bae ON，Lim KM，et al.Lysophosphatidic acid induces thrombogenic activity through phosphatidylserine exposure and procoagulant microvesicle generation in human erythrocytes［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(2):414 －421.

3 Morris AJ，Panchatcharam M，Cheng HY，et al.Regulation of vascular cell function by bioactive lysophospholipids ［J］.Thromb Haemost，2009，7(Suppl 1):S38－S43.

4 李軍民.氯吡格雷、阿司匹林及低分子肝素鈣聯(lián)合治療急性腦梗死療效觀察 ［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13(10):46－47.

5 張群英，彭建，吳新華.氯吡格雷在預(yù)防冠心病患者腦梗死中的作用 ［J］.國外醫(yī)學(xué) (腦血管疾病分冊)，2005，13(12):944.