北京市藥品監(jiān)督管理局（100053）叢駱駱 等

（接12月上）

2. 查看企業(yè)是否有對人員進入進行權限限制的管理規(guī)定，包括對非潔凈區(qū)人員進入潔凈區(qū)的管理規(guī)定。

3. 參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需要進入的，應當事先對個人衛(wèi)生，更衣等事項進行指導。檢查企業(yè)采取的措施如門禁或中央監(jiān)控系統(tǒng)是否有效，現(xiàn)場檢查是否按規(guī)定執(zhí)行。

第四十五條 應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。

1. 查看廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙，追溯廠房變更改造過程，并了解企業(yè)的變更管理。

2. 查看是否保存竣工圖紙，檢查其是否對圖紙受控管理，按照變更控制管理要求及時對竣工圖紙變更情況進行標注，確保圖紙與實際布局一致。

3. 根據(jù)現(xiàn)場檢查情況與圖紙進行核對，了解是否有變動；若有變動是否有進行風險評估，充分評估改造對現(xiàn)有的生產(chǎn)過程的影響。老廠可能會出現(xiàn)圖紙文件不規(guī)范現(xiàn)象，重點應關注其有效性。

第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)

第四十六條 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設施和設備應當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求。

（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告。

（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口。

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開。

（四）生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備。

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經(jīng)過凈化處理。

（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。

1. 檢查企業(yè)是否有多品種共用情況。

1.1 若有，查看企業(yè)對廠房、設施、設備多產(chǎn)品共用的評估過程。查看評估報告，可檢查其是否對公用設施和設備、生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應癥、用藥途徑、處方成分的分析、設施與設備結構、清潔方法和殘留水平等項目進行風險評估，以此確定共用設施與設備的可行性。

1.2 如有非藥品生產(chǎn)，應查看企業(yè)評估同一廠房生產(chǎn)的非藥用產(chǎn)品，對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生不利影響的過程。

2. 對于生產(chǎn)如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）的企業(yè)。

2.1 企業(yè)是否采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設備。

2.2 青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，應注意檢查現(xiàn)場壓差監(jiān)測情況和監(jiān)測數(shù)據(jù)。

2.3 排至室外的廢氣應當經(jīng)過凈化處理并符合要求，查看相關驗證。

2.4 觀察排風口與其他空氣凈化系統(tǒng)進風口的距離、位置，看污染風險。

3. 對于生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品的廠房，應檢查現(xiàn)場是否使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開。

4. 空調(diào)凈化系統(tǒng)送風、回風或排風段的過濾器，拆卸、清洗（如有）和存放均應通過有效措施避免對環(huán)境、人員和其他產(chǎn)品使用的空氣凈化過濾器造成污染。

5. 生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品。

5.1 應檢查是否使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備。

5.2 特殊情況下，如采取特別防護措施的，上述藥品制劑可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備，應檢查其采取的防護措施是否合理，驗證過程是否能證明其安全防護有效，對階段性生產(chǎn)是否有管理文件規(guī)定。

6. 應檢查本條款GMP規(guī)定第（二）、（三）、（四）項所述的空氣凈化系統(tǒng)是否經(jīng)過凈化處理并確認符合要求，必要時查看相關文件和記錄；應核對設備日志、批記錄等文件，印證其實際。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第13～22條的相關要求。

1. 生產(chǎn)過程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施還應當符合特殊要求。

2. 生物制品的生產(chǎn)操作應當在符合下表中規(guī)定的相應級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行，未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行。

潔凈度級別 生物制品生產(chǎn)操作示例B級背景下的局部A級附錄一無菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配置、合并等C級 體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝D級原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包裝

3. 在生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體的階段，應當根據(jù)產(chǎn)品特性和設備情況，采取相應的預防交叉污染措施，如使用專用廠房和設備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。

4. 滅活疫苗（包括基因重組疫苗）、類毒素和細菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。每次分裝后，應當采取充分的去污染措施，必要時應當進行滅菌和清洗。

5. 卡介苗和結核菌素生產(chǎn)廠房必須與其他制品生產(chǎn)廠房嚴格分開，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設備應當專用。

6. 致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應當使用專用設施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應專用設施內(nèi)生產(chǎn)。

7. 其他種類芽孢菌產(chǎn)品，在某一設施或一套設施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時，在任何時間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。

8. 使用密閉系統(tǒng)進行生物發(fā)酵的可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA制品。

9. 無菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應當符合潔凈度級別要求，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應當在專門的區(qū)域內(nèi)進行，并保持相對負壓；采用無菌工藝處理病原體的負壓區(qū)或生物安全柜，其周圍環(huán)境應當是相對正壓的潔凈區(qū)。

10. 有菌（毒）操作區(qū)應當有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應當通過除菌過濾器排放，濾器的性能應當定期檢查。

第四十七條 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。

1. 了解企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)模和生產(chǎn)流轉(zhuǎn)情況，檢查生產(chǎn)區(qū)是否擁擠。

2. 檢查其生產(chǎn)操作區(qū)的面積是否能滿足生產(chǎn)規(guī)模的要求，檢查物料、中間產(chǎn)品、成品儲存區(qū)域的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應。

3. 檢查生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)（指生產(chǎn)車間內(nèi)）的物料和產(chǎn)品是否做到“有序存放”。

4. 是否有防止混淆、交叉污染、差錯或遺漏的有效措施。

5. 檢查應關注以下區(qū)域。

生產(chǎn)操作區(qū)、物料和產(chǎn)品中間站、物料緩沖間、物流走廊、模具間、容器具存放間等。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第29條的相關要求。

潔凈區(qū)內(nèi)設置的冷庫和恒溫室，應當采取有效的隔離和防止污染的措施，避免對生產(chǎn)區(qū)造成污染。

第四十八條 應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻取?/p>

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。

1. 查看空調(diào)凈化系統(tǒng)平面布置圖、潔凈區(qū)平面布置圖、潔凈區(qū)換氣次數(shù)（或風速）、溫濕度監(jiān)控標準，依據(jù)無菌藥品附錄第九條的規(guī)定，確認是否與產(chǎn)品生產(chǎn)工序環(huán)境要求一致。

2. 查看企業(yè)制定的潔凈區(qū)壓差梯度分布標準是否滿足上述要求。

3. 查看空調(diào)凈化機組、壓差和溫濕度監(jiān)測點、監(jiān)測規(guī)程和數(shù)據(jù)。

4. 對于同級別區(qū)域，考慮不同操作間壓差的要求，為防止交叉污染，其他功能區(qū)與稱量、粉碎、制粒、壓片等產(chǎn)塵量大的房間應保持適當?shù)膲翰钐荻群蜌饬髁飨颉?/p>

5. 對照本條款要求，查看口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域的潔凈級別；查看相應的環(huán)境微生物監(jiān)控標準及依據(jù)。

無菌藥品

應同時考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第7～13條、第32～35條和第38條的相關要求。

1. 應當根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應當達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險。

2. 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。

（未完待續(xù)）