郇強(qiáng) 袁震 申捷

（1.上海市浦東周浦醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201318；2.復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，上海 201508）

鹽酸胺碘酮是臨床上治療急性心肌梗死、充血性心力衰竭引起的室性心律失常的常用抗心律失常藥物[1]。決奈達(dá)隆與胺碘酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，與鹽酸胺碘酮相比，決奈達(dá)隆在組織中的積聚少，可較快達(dá)到治療濃度，藥物的半衰期短。2006年，美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準(zhǔn)決奈達(dá)隆用于治療陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）患者以及AF高危人群，以降低上述患者的心臟病住院率[2]。另外，決奈達(dá)隆可降低有心血管疾病危險(xiǎn)因素（年齡≥70歲、高血壓、糖尿病、有腦血管意外史、左心房直徑＞50 mm或左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%）的竇性心律患者的再住院率[2]。然而，在短期研究中，決奈達(dá)隆預(yù)防AF復(fù)發(fā)的效果不如胺碘酮，近年來還有不少?zèng)Q奈達(dá)隆的不良反應(yīng)事件報(bào)告。因此，本Meta分析旨在系統(tǒng)地評(píng)估決奈達(dá)隆治療心房顫動(dòng)或心力衰竭的安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索美國國立醫(yī)學(xué)圖書館的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（PubMed）、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）1990年1月—2011年8月公開發(fā)表的文獻(xiàn)，英文檢索關(guān)鍵詞為：“dronedarone，”“atrial fibrillation，”“atrial flutter”and“heart failure”；中文檢索關(guān)鍵詞為：決奈達(dá)隆，心房撲動(dòng)（房撲），心房顫動(dòng)（房顫），心力衰竭（心衰）。同時(shí)查閱其他有關(guān)回顧分析文獻(xiàn)中引用的文獻(xiàn)，手工檢索外文雜志的有關(guān)文獻(xiàn)或摘要。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象年齡≥18歲；（2）研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；（3）樣本量≥100例，有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度。

1.3 研究終點(diǎn) （1）主要研究終點(diǎn)：總死亡率和心血管病死亡率；（2）次要研究終點(diǎn)：室性心律失常、卒中、肺栓塞、急性冠脈綜合征、心衰加重再住院。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 由2人分別進(jìn)行資料收集、整理、核對(duì)，并建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)后，給出Meta分析的森林圖、合并的相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）以及其95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）。以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，當(dāng)研究的文獻(xiàn)資料存在異質(zhì)性時(shí)即P＜0.05時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析；如各文獻(xiàn)同質(zhì)即P＞0.05時(shí)，則采用固定效應(yīng)模式（Peto法）。本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模式（Mantel-Haenszel）進(jìn)行Meta分析。針對(duì)發(fā)表性偏倚的控制，采用最常用的識(shí)別方法即RevMan軟件自帶的漏斗圖（funnel plot）來估計(jì)。

2 結(jié) 果

共檢索到27篇文獻(xiàn)。通過審查標(biāo)題和摘要，剔除17項(xiàng)研究。對(duì)剩余的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行了審查，評(píng)估是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。最終符合所有標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共7篇，患者10676例，見表1。

我們確定 Hohnloser等[5]的研究是異質(zhì)性來源，在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，排除該研究的結(jié)果。漏斗圖視覺評(píng)估無發(fā)表偏倚，見圖1～4。

表1 入選的7項(xiàng)研究的基線特征

圖5 決奈達(dá)隆對(duì)心房顫動(dòng)或心力衰竭患者總死亡率的影響

森林圖中匯集了6項(xiàng)研究結(jié)果，見圖5～8。左側(cè)姓名是研究的第1作者名。黑色的正方形代表研究的RR，水平線為相應(yīng)RR的95%CI。黑色的正方形面積反映每個(gè)試驗(yàn)在此Meta分析中的權(quán)重。垂直線對(duì)應(yīng)沒有相應(yīng)的效果（RR＝1.0）。如果CI包含1，則試驗(yàn)組和對(duì)照的效果差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。森林圖底部和鉆石代表 Meta分析的總體治療效應(yīng)（每個(gè)研究RR的加權(quán)平均值）。

決奈達(dá)隆對(duì)心房顫動(dòng)或心力衰竭患者總死亡率的影響結(jié)果見圖5，總RR（95%CI）為1.75（1.15～2.66）。決奈達(dá)隆治療增加了心房顫動(dòng)或心力衰竭總死亡率，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

決奈達(dá)隆對(duì)心房顫動(dòng)或心力衰竭患者心血管病死亡率的影響結(jié)果見圖6，總RR（95%CI）為2.33（1.49～3.64）。決奈達(dá)隆治療增加了心血管病死亡率，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖6 決奈達(dá)隆對(duì)心房顫動(dòng)或心力衰竭患者心血管病死亡率的影響

決奈達(dá)隆對(duì)心房顫動(dòng)或心力衰竭患者心衰惡化率和住院率聯(lián)合終點(diǎn)的影響見圖7，總RR（95%CI）為1.57（1.13～2.18）。決奈達(dá)隆治療增加了心衰惡化率和住院率，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

決奈達(dá)隆對(duì)心房顫動(dòng)或心力衰竭患者室性心律失常發(fā)生率的影響見圖8，總RR（95%CI）為1.45（0.57～3.66），兩組之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖7 決奈達(dá)隆對(duì)心房顫動(dòng)或心力衰竭患者心衰惡化率和住院率聯(lián)合終點(diǎn)的影響

圖8 決奈達(dá)隆對(duì)心房顫動(dòng)或心力衰竭患者室性心律失常發(fā)生率的影響

3 討 論

本Meta分析結(jié)果表明，決奈達(dá)隆治療后導(dǎo)致心血管患者的死亡率增加與藥物的應(yīng)用時(shí)間無關(guān)，其原因可能與決奈達(dá)隆加重了心力衰竭以及使腎功能惡化和校正的QT間期延長相關(guān)[10]。決奈達(dá)隆具有心臟保護(hù)作用，能降低心室率和維持竇性心律[11]。然而，本Meta分析發(fā)現(xiàn)，決奈達(dá)隆增加了心血管病死亡率。決奈達(dá)隆使心力衰竭的病情加重，增加了心力衰竭相關(guān)的住院率。最好避免將決奈達(dá)隆應(yīng)用于紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)（NYHC）為IV級(jí)和射血分?jǐn)?shù)下降伴有最近病情加重的患者[11]。決奈達(dá)隆可以阻斷多個(gè)離子通道，有增加心律失常發(fā)生率的傾向[12]。

基于多項(xiàng)臨床研究結(jié)果，2011年歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)議（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）建議限制決奈達(dá)隆的使用。決奈達(dá)隆應(yīng)當(dāng)僅用于發(fā)作性或持久性房顫患者成功電復(fù)律后維持竇性心律。由于決奈達(dá)隆增加了肝、肺和心血管不良事件危險(xiǎn)，因此僅應(yīng)作為替代治療選擇。然而，決奈達(dá)隆在非持續(xù)性房顫患者中仍是一種有效的治療選擇。CHMP認(rèn)為，在告知醫(yī)師和患者需要采取措施減少肝、肺和心臟損傷的情況下，在此類患者中決奈達(dá)隆的獲益超過風(fēng)險(xiǎn)，建議包括：（1）決奈達(dá)隆治療應(yīng)限于已應(yīng)用過其他抗心律失常藥物后，并由專科醫(yī)師監(jiān)測；（2）決奈達(dá)隆不能在持續(xù)性房顫、心衰或左室收縮功能不全的患者中應(yīng)用；（3）如果房顫復(fù)發(fā)，醫(yī)師應(yīng)考慮中斷決奈達(dá)隆治療；（4）決奈達(dá)隆不能用于既往肝或肺損傷后應(yīng)用胺碘酮治療的患者；（5）應(yīng)用決奈達(dá)隆的患者須監(jiān)控肝、肺功能，尤其應(yīng)在治療的前幾周密切監(jiān)控肝功能。

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