王向迎 劉友如 高志強(qiáng) 江銀玲 韓寶惠 姜麗巖

目前肺癌是全球癌癥死亡的首要原因，超過(guò)乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌的總和[1]。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約占80%以上，其中，非鱗癌患者約77%，包括腺癌、大細(xì)胞癌等[2]。

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展及腫瘤血管形成中起著十分重要的作用，是近年來(lái)腫瘤治療及靶向藥物研究的熱點(diǎn)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）目前多用于NSCLC患者一線或者二線治療中。一項(xiàng)meta分析結(jié)果[3]表明，有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者一線EGFR-TKIs治療可以取得優(yōu)于化療的有效率、無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）和生活質(zhì)量，而EGFR基因突變多見(jiàn)于腺癌患者[4]。

培美曲賽是一種新型抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸腺嘧啶合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）及甘氨酰胺核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GARFD）等葉酸依賴性酶，造成葉酸代謝和核苷酸合成過(guò)程的異常，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。由于低毒性及良好的耐受性，培美曲賽廣泛用于非鱗肺癌的一線、二線及維持治療[5,6]。研究[7]表明，培美曲賽用于NSCLC的有效率為8.3%，有EGFR基因19和21位點(diǎn)突變的肺癌患者能獲得比野生型更好的有效率（12.9% vs 1.6%, P=0.016）及PFS（3.9個(gè)月 vs 2.3個(gè)月，P=0.030）。而靶向治療進(jìn)展后EGFR基因耐藥突變的出現(xiàn)對(duì)培美曲賽的影響尚不清楚，相關(guān)研究較少。本研究通過(guò)臨床觀察復(fù)治的III期和IV期肺腺癌患者EGFR-TKIs進(jìn)展后后續(xù)培美曲賽化療的療效和毒副反應(yīng)，回顧性分析EGFR-TKIs進(jìn)展后對(duì)后續(xù)培美曲賽治療的影響。

1 資料與方法

1.1 資料 2007年7月-2011年7月在上海市胸科醫(yī)院住院的III期和IV期肺癌患者，細(xì)胞學(xué)或者病理學(xué)確診為肺腺癌，PS評(píng)分0分-2分，接受過(guò)至少1個(gè)療程培美曲賽二線及二線以上化療，培美曲賽（力比泰，Alimta）劑量為500 mg/m2，口服地塞米松和肌肉注射VitB12預(yù)處理，每天口服補(bǔ)充葉酸1,000 μg，直至中斷培美曲賽化療后3周。每3周-4周為1個(gè)治療周期。通過(guò)收集患者住院期間病史資料獲取臨床觀察研究資料，電話隨訪患者的生存資料。

1.2 方法 本研究觀察的首要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為疾病控制率（disease control rate, DCR）、總生存期（overall survival, OS）。DCR包括CR+PR+SD。按照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)每個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）。PFS是指培美曲賽首次化療直至發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或者研究隨訪終止的時(shí)間。OS是指培美曲賽首次化療直至患者任何原因的死亡或者研究隨訪終止的時(shí)間。根據(jù)NCI-CTC 4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)培美曲賽的毒副反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組基線特征及療效的比較用Pearson χ2檢驗(yàn)，中位PFS和OS生存分析采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)果 本研究共入組113例患者，其中，57例既往曾口服EGFR-TKIs靶向藥物，56例既往未采用EGFR-TKIs治療。兩組患者基本特征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具體見(jiàn)表1。靶向治療組中，一線靶向治療者2例，既往口服吉非替尼患者34例，厄洛替尼患者20例，吉非替尼及厄洛替尼均服用過(guò)者3例。隨訪結(jié)束時(shí)，靶向治療組有21人存活，非靶向治療組有30人存活。靶向治療組和非靶向治療組PR患者所占比例分別為5.3%和1.8%，SD患者所占比例分別為71.9%和66.1%，DCR分別為77.2%和67.9%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.367）。靶向治療組和非靶向治療組中位PFS分別為5.95個(gè)月和3.55個(gè)月，總體中位PFS為4.40個(gè)月，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.535）。靶向治療組和非靶向治療組中位OS分別為10.10個(gè)月和8.24個(gè)月，總體中位OS為9.00個(gè)月，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.432）（圖1，圖2）。

2.2 毒性反應(yīng) 最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)為I度-II度血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)，具體見(jiàn)表2。其它較少見(jiàn)毒性反應(yīng)靶向治療組和非靶向治療組分別為：皮疹（6例和3例，I度-III度），乏力（2例和1例，I度-III度）。另外，靶向治療組可見(jiàn)肝功能損害（2例，I度-II度），周圍神經(jīng)毒性（2例，I度-II度）。靶向治療組有2例患者因不能耐受的毒副反應(yīng)而中斷培美曲賽治療，1例皮疹（III度），1例乏力（III度）；非靶向治療組無(wú)因毒副反應(yīng)而停藥者。靶向治療組和非靶向治療組各有1例患者因IV度骨髓抑制而減量，分別為貧血和白細(xì)胞減少。靶向治療組和非靶向治療組分別有5例和9例患者因主觀因素延遲治療，但無(wú)嚴(yán)重毒副反應(yīng)。本研究中，靶向治療組血紅蛋白減少（P=0.020）和血小板減少（P=0.029）較非靶向治療組多，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 患者基本特征Tab 1 Baseline characteristics of patients

表2 常見(jiàn)毒副反應(yīng)Tab 2 Toxicities

3 討論

培美曲賽是多靶點(diǎn)葉酸抑制劑，其中胸苷酸合酶（TS）的表達(dá)最重要。研究[9-11]表明，TS表達(dá)增加的患者培美曲賽療效較差，TS表達(dá)水平已經(jīng)成為NSCLC患者培美曲賽療效的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。TS的表達(dá)與臨床病理類型相關(guān)，肺腺癌患者表達(dá)水平較鱗癌低，所以培美曲賽用于肺腺癌患者可以獲得比鱗癌更好的療效。Bepler等[12]研究發(fā)現(xiàn)，TS表達(dá)水平在不同的肺癌細(xì)胞株中有所不同，與EGFR野生型相比，有突變的H1650細(xì)胞株表達(dá)低水平的TS。研究[8]表明EGFR突變陽(yáng)性的患者EGFR-TKIs治療具有反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存期的優(yōu)勢(shì)。由此可見(jiàn)，TS表達(dá)和EGFR突變或許具有一定的相關(guān)性，而EGFR-TKIs治療進(jìn)展后EGFR基因耐藥突變的出現(xiàn)是否會(huì)引起TS表達(dá)的改變從而影響培美曲賽療效尚不清楚，目前尚未見(jiàn)到相關(guān)研究。

圖1 總生存期（Kaplan-Meier曲線）Fig 1 Overall survival (Kaplan-Meier curves) in with or without EGFR-TKIs group

圖2 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（Kaplan-Meier曲線）Fig 2 Progression free survival (Kaplan-Meier curves) in with or without EGFR-TKIs group

本研究通過(guò)臨床觀察III期和IV期肺腺癌患者EGFRTKIs進(jìn)展后后續(xù)培美曲賽化療的療效和毒副反應(yīng)，回顧性分析EGFR-TKIs對(duì)后續(xù)培美曲賽化療的影響。本研究中，EGFR-TKIs靶向治療的DCR達(dá)到92.7%，中位PFS為3.7個(gè)月，且所選取均為腺癌、亞裔人群，臨床推斷所選擇人群EGFR突變率較高。

本研究表明，總體DCR為73.7%，中位PFS為4.40個(gè)月，中位OS為9.00個(gè)月，均優(yōu)于NSCLC培美曲賽單藥二線治療的研究[13]?？赡芘c以下兩個(gè)方面有關(guān)：第一，本研究選擇的均為肺腺癌患者。研究[14]表明，培美曲賽用于非鱗癌患者可以獲得優(yōu)于多西他賽的PFS（HR=0.82;95%CI: 0.66-1.02;P=0.076）和OS（HR=0.78; 95%CI:0.61-1.00;P=0.047），而鱗癌患者則劣于多西他賽。第二，本組患者人群均為亞裔，亞裔人群具有比歐美人群更高的EGFR突變率（30%和17%），相應(yīng)的TS表達(dá)水平較低，培美曲賽可以獲得更好的療效。靶向治療組和非靶向治療組培美曲賽DCR分別為77.2%和67.9%，中位PFS分別為5.95個(gè)月和3.55個(gè)月，中位OS分別為10.10個(gè)月和8.24個(gè)月，兩組DCR（P=0.367）、PFS（P=0.535）和OS（P=0.432）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Lee等[15]結(jié)論一致。可以看出，EGFR-TKIs進(jìn)展后EGFR突變狀態(tài)的改變對(duì)培美曲賽療效有一定的影響，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尚需擴(kuò)大樣本量且進(jìn)行前瞻性研究。

毒副反應(yīng)方面，靶向治療組和非靶向治療組培美曲賽毒副反應(yīng)大部分為I度-II度，耐受性好。另外，還有一些少見(jiàn)的毒性反應(yīng)：靶向治療組和非靶向治療組分別為：皮疹（6例和3例，I度-III度）、乏力（2例和1例，I度-III度）。靶向治療組可見(jiàn)肝功能損害（2例，I度-II度）、周圍神經(jīng)毒性（2例，I度-II度）。研究[16]關(guān)于培美曲賽和多西他賽無(wú)III度-IV度毒性反應(yīng)生存分析表明，培美曲賽具有比多西他賽更長(zhǎng)的無(wú)III度-IV度毒性反應(yīng)生存時(shí)間（HR=0.60; 95%CI: 0.50-0.72;P＜0.0001）。本研究發(fā)現(xiàn)靶向治療組血紅蛋白減少（P=0.020）和血小板減少（P=0.029）較非靶向治療組多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EGFR-TKIs骨髓抑制作用不明顯，可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。另外，本研究靶向治療組有2例患者因不能耐受的毒副反應(yīng)而中斷培美曲賽治療，1例皮疹（III度），1例乏力（III度），考慮可能與靶向藥物的毒副反應(yīng)累積有關(guān)。非靶向治療組無(wú)因毒副反應(yīng)而停藥者。靶向治療組和非靶向治療組各有1例患者因IV度骨髓抑制而減量，分別為貧血和白細(xì)胞減少。

由于本研究均為III期和IV期NSCLC患者，大多數(shù)患者的病理診斷是基于細(xì)胞學(xué)（如痰細(xì)胞學(xué)、胸水細(xì)胞學(xué)、穿刺細(xì)胞學(xué)或者支氣管鏡病理細(xì)胞學(xué)），腫瘤細(xì)胞少，目前尚缺乏統(tǒng)一的EGFR基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。而且，本研究為回顧性資料，所選多為4年前病例，故未行EGFR基因突變檢測(cè)明確突變狀態(tài)，僅對(duì)患者的臨床因素進(jìn)行分析。

綜上所述，既往EGFR-TKIs使用，對(duì)后續(xù)培美曲賽化療的DCR、PFS、OS和安全性有改善趨勢(shì)，但無(wú)明顯差異，是否能增強(qiáng)其療效有待進(jìn)一步研究，培美曲賽可以作為EGFR-TKIs進(jìn)展后的挽救性治療。