虞永峰 張力 任志生 趙九軍 李鐘瑞 陸舜

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因[1]。由于40%-50%的NSCLC患者確診時(shí)已屬晚期，化療是目前針對(duì)晚期NSCLC的延長(zhǎng)生存期的主要手段。

目前標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案為含鉑兩藥聯(lián)合化療[2-4]。ECOG1594[5]顯示三代藥物聯(lián)合鉑類相比在有效率和生存率方面均未見差異。盡管含鉑方案目前成為一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，由于鉑類藥物在腎臟、胃腸道、耳、血液學(xué)等方面的毒性反應(yīng)，成為臨床醫(yī)生在用藥過程中特別需要關(guān)注的問題。因此研究人員試圖通過其它有效藥物的組合來達(dá)到同含鉑方案治療相同或相近的效果。非鉑方案試圖降低含鉑藥物所帶來的胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性等不良反應(yīng)，且非鉑方案的組合多選擇兩種毒性反應(yīng)不同的藥物。吉西他濱+長(zhǎng)春瑞濱（GN方案）是目前臨床試驗(yàn)中常用的非鉑方案。大型III期臨床試驗(yàn)[6,7]顯示，GN方案在一線晚期NSCLC方面其有效率約為25%-41%，與含鉑兩藥方案相比在有效率和生存期方面無明顯差異，但毒性反應(yīng)明顯降低。與單藥方案相比則提高了有效率和生存時(shí)間。因此，GN方案是一種比較理想的化療組合，特別是近年來關(guān)于ERCC1等分子標(biāo)志物研究進(jìn)展表明，ERCC1表達(dá)陽性的患者不能從含鉑方案中獲益，因此，基于ERCC1等分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的非鉑方案特別是GN方案的組合便成為較好的選擇。

本研究回顧性收集國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院既往采用GN方案治療晚期NSCLC治療的相關(guān)數(shù)據(jù)，試圖探討國(guó)內(nèi)GN方案一線治療晚期NSCLC的療效及安全性，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2004年1月1日-2010年6月30日在國(guó)內(nèi)5家醫(yī)院就診的具有完整隨訪資料的IIIb期和IV期晚期NSCLC患者。一線治療中共67例患者使用了GN方案，患者一般特征見表1。

1.2 治療方法 使用吉西他濱（商品名：澤菲）+長(zhǎng)春瑞濱（商品名：蓋諾）（江蘇豪森藥業(yè)生產(chǎn)）聯(lián)合方案化療。吉西他濱1,000 mg/m2-1,250 mg/m2靜脈滴注30 min，長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2靜脈滴注15 min-20 min。每21 d-28 d為1個(gè)周期。兩組均不使用預(yù)防性升白細(xì)胞治療。治療期間根據(jù)需要使用粒細(xì)胞集落刺激因子、白介素11、止吐、抗感染等對(duì)癥支持治療。

1.3 療效及毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。客觀有效率（objective response rate, ORR）＝（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率（disease control rate, DCR）＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、B超及CT，每2個(gè)化療周期或臨床考慮疾病進(jìn)展時(shí)評(píng)價(jià)療效。

1.4 RRM1與ERCC1檢測(cè) 67例患者中，52例患者進(jìn)行了RRM1與ERCC1檢測(cè)，用山羊抗人多克隆RRM1抗體及小鼠抗人單克隆ERCC1抗體進(jìn)行免疫組化實(shí)驗(yàn)。各醫(yī)院檢測(cè)方法及結(jié)果判讀由本院病理科醫(yī)師完成。檢測(cè)結(jié)果均為ERCC1陽性、RRM1陰性。

1.5 隨訪和生存分析 隨訪由各家醫(yī)院采用門診或電話方式，末次隨訪時(shí)間為2011年9月1日?？偵嫫冢╫verall survival, OS）定義為患者自首次治療起至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）定義為患者自GN方案治療開始至明確為PD的時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，對(duì)影響患者療效的年齡、性別、分期、病理類型等因素進(jìn)行Cox多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 67例患者均可評(píng)價(jià)療效，所有患者均完成至少1個(gè)周期的治療，中位治療周期數(shù)為3（范圍1-6），所有患者均可評(píng)價(jià)療效，其中CR 1例，PR 22例，SD 28例，PD 16例，ORR為34.3%，DCR為76.1%。

2.2 PFS和OS 中位隨訪時(shí)間為26.8個(gè)月。67例患者獲得了完整的PFS時(shí)間，64例患者獲得了OS時(shí)間，其中3例患者失訪。所有患者的中位PFS時(shí)間為5.5個(gè)月（圖1），64例完整隨訪的患者的中位OS時(shí)間為22.1個(gè)月（圖2）。

2.3 影響患者PFS的單因素分析及總生存期的多因素分析無論患者性別、年齡、分期、病理類型、吸煙狀況等均顯示PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但體能狀況（performance state,PS）評(píng)分為0分-1分的患者PFS明顯好于PS評(píng)分為2分的患者（P=0.035）（圖3）。對(duì)于明確ERCC1(+)/RRM1(-)的患者的PFS時(shí)間長(zhǎng)于未進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)的患者，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。共43例患者在一線治療進(jìn)展后進(jìn)行了二線治療，43例患者中化療患者22例（含鉑兩藥方案8例，單藥方案14例），靶向治療21例（厄洛替尼9例，吉非替尼12例）。對(duì)影響患者生存期的因素分析顯示，PS評(píng)分與是否進(jìn)行后續(xù)治療可影響患者預(yù)后，PS評(píng)分差和未進(jìn)行后續(xù)治療是影響患者生存期的不良因素（表2）。

2.4 不良反應(yīng) 多數(shù)患者的毒副反應(yīng)為I度-II度，發(fā)生III度-IV度不良反應(yīng)的患者比例較低，其中，厭食、靜脈炎和惡心嘔吐發(fā)生比例相對(duì)較高。未發(fā)生因毒副反應(yīng)停藥的患者。血液學(xué)毒性方面，中性粒細(xì)胞降低較為常見，其中I度-II度發(fā)生比例為29.8%，15例患者發(fā)生了I度-II度血小板降低。其它不良反應(yīng)均在可控制范圍內(nèi)（表3）。

表1 患者的一般特征及PFS單因素分析Tab 1 Demographic characteristics and the univariate analysis of PFS of the patients

3 討論

本研究通過回顧性分析國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院的GN方案一線治療療效顯示，其ORR達(dá)34.3%，DCR達(dá)76.1%，中位PFS為5.5個(gè)月，且毒副反應(yīng)相對(duì)較輕。

吉西他濱是鹽酸吉西他濱為核苷同系物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥[8]。主要?dú)幱赟期（DNA合成）的細(xì)胞，同時(shí)也阻斷細(xì)胞增殖由G1期向S期過渡的進(jìn)程，單藥療效19%-27%，長(zhǎng)春瑞濱主要作用于G2期和有絲分裂（M）期，抑制微管聚合，使分裂細(xì)胞不能形成紡錘體，單藥有效率14%-33%[9]。兩藥聯(lián)合在理論上能夠起到協(xié)同作用。Gridelli[6]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)共入組501例患者，一組為GN方案，另外一組為NP或GP方案，結(jié)果顯示，兩組中位進(jìn)展時(shí)間及中位OS均未見明顯差異。Kuzur等[10]研究顯示，GN方案較單藥吉西他濱、紫杉醇療效有所提高。本研究的結(jié)果無論在療效還是在毒副反應(yīng)方面均與既往研究相近。

個(gè)體化化療是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)，針對(duì)不同的耐藥基因的檢測(cè)可以更好地針對(duì)性使用化療藥物，提高化療療效的同時(shí)避免毒副反應(yīng)的產(chǎn)生。ERCC1和RRM1是DNA修復(fù)基因。ERCC1定位于19號(hào)染色體上，是核苷酸剪切修復(fù)家族中的一個(gè)重要成員，編碼297個(gè)氨基酸的蛋白，與XPF形成異源二聚體， 在DNA單鏈?zhǔn)軗p處發(fā)揮功能[11]。RRM1是核苷酸還原酶調(diào)節(jié)M1亞單位，當(dāng)ERCC1與XPD、XPG、XPA等修復(fù)基因?qū)NA鏈中受損的部分切除后，DNA鏈上留下的空缺就由RRM1提供的核苷酸來填補(bǔ)[12]。ERCC1被認(rèn)為與順鉑耐藥有關(guān)，RRM1與吉西他濱的代謝相關(guān)。有研究[12,13]表明，在晚期NSCLC患者中RRM1低表達(dá)者的中位OS明顯長(zhǎng)于高表達(dá)者。Simon[14]及Olaussen[15]報(bào)道ERCC1高表達(dá)者的術(shù)后中位生存期明顯長(zhǎng)于低表達(dá)者。但在晚期NSCLC患者，ERCC1高表達(dá)往往導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)鉑類制劑耐藥，使化療失敗。本研究中納入的52例患者均為RRM1陰性、ERCC1陽性的患者采用GN方案治療，既避免了含鉑方案的耐藥，同時(shí)RRM1陰性顯示吉西他濱的療效較好。單因素分析發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)了RRM1和ERCC1的患者，其PFS較未行檢測(cè)的患者有延長(zhǎng)趨勢(shì)（P=0.058），對(duì)影響OS的多因素分析發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)RRM1和ERCC1未能明顯影響患者的總體生存，這可能和部分患者后續(xù)治療對(duì)生存期有影響相關(guān)。

表2 影響患者生存期的多因素分析Tab 2 The relationship between overall survival and clinical chracteristic of 67 patients analyzed by Cox multivariate model

表3 患者主要不良反應(yīng)Tab 3 The main toxicity of all the patients

本研究是基于國(guó)內(nèi)多中心的回顧性分析，患者時(shí)間跨度較大，具有完整臨床和生存隨訪資料的病例數(shù)相對(duì)較少。同時(shí)，由于不同中心采用的RRM1和ERCC1檢測(cè)手段和技術(shù)可能存在差異，因此，對(duì)本研究的結(jié)果可能產(chǎn)生一定的影響，未來可以進(jìn)行相關(guān)前瞻性研究進(jìn)一步明確 RRM1和ERCC1預(yù)測(cè)療效方面的作用。

本研究基于國(guó)內(nèi)多中心的回顧性研究顯示，在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中采用GN方案療效和安全性均較好，特別是基于ERCC1和RRM1檢測(cè)基礎(chǔ)上，可以做為一種較好的治療選擇。

圖1 67例晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線GN方案的PFSFig 1 The PFS curves of 67 patients received GN regimen therapy

圖2 64例完整隨訪的患者的總生存期Fig 2 The overall survival curves of 64 patients received GN regimen therapy

圖3 PS評(píng)分為0分-1分的患者和2分患者的總生存期比較Fig 3 Kaplan-Meier curves of overall survival for patients in PS with 0 to 1 and 2