郭麗麗 唐俊舫 孟棄逸 朱允中 徐麗艷 史鶴玲 劉喆

肺癌是全世界范圍導致癌癥死亡的主要原因，大部分患者確診時已經(jīng)處于晚期，雖然化療仍是晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治療的基石，但目前的治療似乎到了一個平臺期。近年來，隨著分子生物學的發(fā)展和靶向治療的開展，在NSCLC治療基本清楚的幾種傳導通路中，針對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、表皮生長因子受體（endothelia growth factor receptor, EGFR）通路的靶向藥物在肺癌治療中的地位越來越重要[1-3]。

多靶點藥物通過對多種路徑的抑制起到協(xié)同抗腫瘤作用。凡德他尼是一個口服多靶點藥物，通過抑制VEGF、EGFR、RET酪氨酸激酶轉染中的重排過程中不同的細胞內(nèi)信號傳導路徑，抑制腫瘤細胞的生長和血管生成。前期研究[4-6]顯示其具有抗腫瘤活性和較低的毒性。通過對RET基因過表達的抑制，2011年4月美國食品藥品監(jiān)督管理局批準凡德他尼用于治療成人晚期（轉移型）不適合手術且疾病在持續(xù)發(fā)展的甲狀腺髓樣癌患者。本研究選擇EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosion kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治療后的肺腺癌患者，應用凡德他尼口服治療，觀察療效和毒性反應。

1 對象與方法

1.1 對象 2008年8月-2008年12月北京胸科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院患者，其中男性2例，女性3例，年齡在26歲-61歲之間，中位年齡45歲。既往經(jīng)細胞學或組織學確診的局部晚期或轉移性肺腺癌（IIIb期-IV期）；應用一線或二線化療失敗后，又經(jīng)歷特羅凱治療后進展的患者；行螺旋CT掃描檢查有客觀可測量的病灶；病理類型均為腺癌，分期為IV期；患者的生活屬地和種族無明顯差異；ECOG PS評分在0分-2分，心、肝、腎功能正常（表1）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 研究藥物來源于阿斯利康制藥公司生產(chǎn)的凡德他尼，應用凡德他尼300 mg每日1次口服，持續(xù)到患者腫瘤疾病進展。該研究為阿斯利康公司進行的D4200C00044研究的一部分，患者均已簽署知情同意書，符合倫理要求。

1.2.2 療效評價 按照RECIST 1.0評價標準進行評價。

1.2.3 毒副反應 按照CTC 3.0毒副反應標準進行評價。

1.3 統(tǒng)計 生存時間按月計算，總共隨訪40個月。采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件。

2 結果

2.1 療效 5例患者中，男性2例，女性3例，其中2例（40%）最佳療效達SD，均為女性患者；其他3例（60%）療效均為PD。

2.2 生存期 隨訪40個月，其中4例患者已去世，1例患者目前仍在隨訪中。中位無疾病進展期（progression free survival, PFS）為2個月，中位總生存期（overall survival,OS）為22.6個月（圖1，圖2）。

2.3 副反應 皮疹2例（40%），CTC分級均為I級；皮膚改變（皮膚干燥、皸裂）2例（40%）：1例為I級，另1例為III級；甲溝炎2例（40%）：1例為I級，另1例為III級；出現(xiàn)無癥狀的心電圖QTc延長2例（40%）：分級均為I級；ST-T改變（ST波壓低≤0.05 mV，T波低平改變）1例（20%），分級為I級；腹瀉1例（20%），分級為I級；轉氨酶增高1例（20%），分級為I級（圖3）。

3 討論

肺癌的治療已從化療時代轉向個體化治療，分子靶向治療成為治療晚期NSCLC的主要可供選擇的方法，攻擊肺癌細胞的靶點涉及到多個方面。EGFR和VEGF是目前兩個研究較多的信號通路，也是多種惡性腫瘤生長和轉移通路上的一個重要的步驟[7,8]。

目前，單靶點靶向藥物在臨床上已經(jīng)取得了一定的療效，但肺癌是一個高度異質的疾病，信號傳導是復雜的蛋白網(wǎng)絡系統(tǒng)，抑制單一信號的傳導不足以全部阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展，所以針對多靶點藥物：舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、凡德他尼、阿法替尼（BIBW2992）、西地尼布（cediranib）等的研究越來越多；通過對多個腫瘤信號傳導途徑的抑制（這些途徑可以作為救助或逃避的機制）導致抗腫瘤的協(xié)同作用[6,9]，進一步提高靶向藥物的治療療效。

凡德他尼（ZD6474, vandetanib, ZactimaTM）是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，口服的小分子多個細胞內(nèi)受體激酶抑制劑[7]，能夠抑制腫瘤細胞的生長、發(fā)展和血管生成（VEGFR-2，EGFR，酪氨酸激酶活性轉染中的RET重排）過程中的不同的細胞內(nèi)信號傳導路徑[5]。前期動物實驗報導[10]，凡德他尼既可以抑制血管生成，還可抑制EGFR的傳導。I期臨床研究[11,12]顯示凡德他尼≤300 mg的劑量能很好的耐受。

表1 入組病人基本人口學和臨床資料Tab 1 Baseline demographics and clinical characteristics of patients

一項II期隨機研究[13]表明凡德他尼+PC化療組較單一PC組治療一線NSCLC PFS和OS均無明顯改善。也有一些II期研究評估顯示凡德他尼在晚期肺癌治療中PFS受益[14]。一項二線治療晚期NSCLC的meta分析結果[15]提示，凡德他尼在晚期NSCLC的治療中PFS和ORR獲益，但OS無受益，毒性和標準二線化療相似。ZODIAC[16]研究報道凡德他尼聯(lián)合多西紫杉醇治療較安慰劑聯(lián)合多西紫杉醇治療輕度提高PFS。與吉非替尼的對照研究[17]提示凡德他尼（11周）同吉非替尼（8.1周）相比，明顯延長了PFS，兩組之間OS無明顯區(qū)別。

圖1 凡德他尼治療肺腺癌患者的生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve for overall survival of lung adenocarcinoma patients treated by vandetanib

圖2 凡德他尼治療肺腺癌患者的無進展生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier curve for progression free survival of lung adenocarcinoma patients treated by vandetanib

圖3 凡德他尼副反應的發(fā)生率（%）Fig 3 Rate of adverse events of vandetanib (%)

一項III期試驗[18]提示，凡德他尼聯(lián)合培美曲塞化療，對于培美曲塞單藥二線治療進展期NSCLC延長PFS無明顯受益。但凡德他尼聯(lián)合培美曲塞組客觀緩解率（P＜0.001）和無癥狀惡化生存期（P=0.005,2）具有明顯優(yōu)勢。ZEST試驗[19]顯示凡德他尼和厄洛替尼相比，PFS（P=0.721）和OS（P=0.830）未體現(xiàn)出優(yōu)越性，同時存在較多毒性反應。

皮疹、腹瀉和高血壓是凡德他尼的主要副反應[13]，具有良好的耐受性[20]。Natale的研究[17]發(fā)現(xiàn)，凡德他尼組3例出現(xiàn)3級高血壓，未見嚴重出血或血栓，無癥狀的QTc間期延長發(fā)生率21%，而吉非替尼組為5%。ZODIAC研究[16]顯示在3級或3級以上的毒副反應中，皮疹、嗜中性粒細胞減少、白細胞減少和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥在凡德他尼組中更為常見，最常見的嚴重不良反應是發(fā)熱性中性粒細胞減少，凡德他尼組占總不良反應發(fā)生率的7%， 安慰劑組占6%。這可能同泰索帝的副反應相關。

本研究共5例患者，均已經(jīng)過一線或二線的鉑二聯(lián)化療，其中2例女性患者厄洛替尼靶向治療時PFS分別為22個月和14個月，凡德他尼治療時PFS分別為7.5個月和11個月，提示對于應用厄洛替尼治療PFS長的患者應用凡德他尼PFS也長。第4、5例患者應用厄洛替尼治療PFS短同時應用凡德他尼PFS也短，提示凡德他尼對于EGFR靶點的控制類似厄洛替尼，進而考慮EGFR-TKIs進展后選用其它藥物或延遲一段時間再次使用EGFR-TKIs可能對于患者也具有一定的治療意義。同時第4例患者為男性，第5例患者為女性，提示靶向治療的敏感性并不能僅考慮性別因素，結合目前的研究結果，考慮EGFRTKIs對于EGFR基因突變的患者更加敏感。第2例患者凡德他尼后PSF長于第1例患者，相反，厄洛替尼后PFS卻短于第1例患者，說明在對EGFR基因作用的基礎上，對于VEGF等其他靶點的控制也起到一定作用。第3例患者中的厄洛替尼后PFS為10個月，而凡德他尼后僅為1.5個月，說明凡德他尼對于本例患者的EGFR靶點的控制強于對于VEGF靶點的控制。

目前針對存在EGFR基因突變的肺腺癌患者進行TKIs的治療，有效率較高，也獲得了較長的PFS，但應用一段時間后，還是會出現(xiàn)腫瘤的復發(fā)和轉移，具體的耐藥機制還不明確。早期有研究[21,22]證實EGFR T790M突變導致吉非替尼的耐藥。T790M的點突變使EGFR能逃避吉非替尼的攻擊[23]，所以應用多靶點藥物進行抗腫瘤治療覆蓋面就會增大。對于體內(nèi)存在T790M突變的，凡德他尼仍保持著明顯的有效性[24]。

本研究的主要副反應以針對EGFR的皮膚粘膜損傷改變以及針對VEGF的血管生成方面的損傷為主。包括皮疹、皮膚反應、甲溝炎、腹瀉、轉氨酶增高，和無癥狀的心電圖QTc延長、心電圖ST-T改變，同當前臨床研究的副反應相似[14,18]。說明凡德他尼安全耐受性較好，未出現(xiàn)因毒副反應而終止治療的患者，同IIa期劑量探索研究結果[25]。

綜上所述，本研究中凡德他尼是針對5例三線或四線治療的NSCLC患者，例數(shù)較少，在PFS上獲益不大；分析原因一是與患者接收多程治療，機體狀況不佳有關；其次，患者已經(jīng)出現(xiàn)某些基因或蛋白表達的改變、耐藥而導致療效不佳。遺憾的是本研究中的患者無條件進行基因突變的檢測，故不能解釋其療效是否同基因突變存在相關性。還需要進一步的研究來評價凡德他尼在NSCLC治療中的作用，確定合適的方案、選擇合適的患者進行進一步的臨床研究。