司小北，張碩，劉蔚

脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）是評(píng)價(jià)外周動(dòng)脈硬化的一項(xiàng)重要指標(biāo)，已被證實(shí)是高血壓病患者出現(xiàn)心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[1,2]。多項(xiàng)研究表明，降壓藥物在降壓的同時(shí)可降低PWV，降低動(dòng)脈硬化程度[3]，從而減少心血管事件的發(fā)生，其中血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）尤為引人關(guān)注。目前雖已有多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)[4-7]報(bào)道了ARB類藥物具有降低PWV的作用，但納入病例均較少，且尚未見大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)證據(jù)。本研究旨在利用Meta分析的方法進(jìn)一步探討ARB類藥物對(duì)高血壓病患者PWV水平的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入文獻(xiàn)的研究類型為前瞻性臨床試驗(yàn)，包括前瞻性隊(duì)列研究、隨機(jī)對(duì)照研究及使用ARB類藥物患者的自身前后對(duì)照研究。

1.1.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象為明確診斷的原發(fā)性高血壓病患者，年齡在18歲～80歲之間。在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg（1 mmHg=0.133kPa）和（或）舒張壓≥90mmHg。

1.1.3 干預(yù)措施 將納入患者分為觀察組和對(duì)照組，觀察組予ARB類藥物干預(yù)，對(duì)照組則予以安慰劑或其它類型降壓藥物治療。其中，各試驗(yàn)組所用藥物（或安慰劑）須為單一藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 治療后（試驗(yàn)結(jié)束時(shí)）患者的血壓值和PWV水平。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①原發(fā)性高血壓患者同時(shí)合并其它疾??；②入選文獻(xiàn)所用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法無法進(jìn)行Meta分析（如Wilcoxon檢驗(yàn)）。

1.2 文獻(xiàn)檢索 通過在國內(nèi)外多個(gè)數(shù)據(jù)庫檢索獲取相關(guān)文獻(xiàn)。外文檢索使用數(shù)據(jù)庫為Medline、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trial。檢索詞為“angiotensin-Ⅱ receptor blocker/ARB”、“pulse wave velocity/PWV”、“hypertension”，并限定為：“humans”、“clinical trials”及“all languages”。中文檢索使用中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫，檢索詞為“血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/ARB”、“脈搏波傳導(dǎo)速度/PWV”、“高血壓”。此外還通過查閱論文參考文獻(xiàn)以進(jìn)行手工檢索，并在必要時(shí)聯(lián)系作者以獲取全文。上述檢索均未設(shè)定時(shí)間限制。

1.3 資料提取 本研究由2名獨(dú)立的研究者分別判斷各候選文獻(xiàn)是否符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)，若對(duì)某一文獻(xiàn)納入與否意見不一，可通過討論并請(qǐng)教相關(guān)專家解決，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)表格形式對(duì)納入文獻(xiàn)的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用Jadad評(píng)分[8]對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)為1～2分（2分：描述正確的隨機(jī)方法；1分：作者敘述為隨機(jī)）；盲法為0～2分（2分：患者和試驗(yàn)者雙盲，且敘述其方法；1分：敘述為雙盲；0分：未敘述為雙盲）；是否描述退出標(biāo)準(zhǔn)及退出原因?yàn)?～1分（描述為1分，未描述為0分）。1～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。如果意見不一，通過討論并請(qǐng)教相關(guān)專家解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Comprehensive Meta-analysis 2.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)以明確有無發(fā)表偏倚。其中Begg’s檢驗(yàn)所得Kendall’s相關(guān)系數(shù)越接近1或Egger’s檢驗(yàn)所得線性回歸方程截距越接近10，則發(fā)表偏倚越顯著。使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Rev Man 5.0對(duì)納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)繪制漏斗圖以檢驗(yàn)有無發(fā)表偏倚，采用Q檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)并在此基礎(chǔ)上借助I2確定異質(zhì)性大小，如I2＞50%，則認(rèn)為納入文獻(xiàn)異質(zhì)。若納入文獻(xiàn)同質(zhì)，則采用固定效應(yīng)模型分析，若納入文獻(xiàn)異質(zhì)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出英文文獻(xiàn)23篇，中文文獻(xiàn)15篇。初步閱讀文章題目和摘要后，排除不相關(guān)文獻(xiàn)11篇；仔細(xì)閱讀全文后，再排除17篇，最終納入文獻(xiàn)10篇[4-6,9-15]。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征、入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入的10篇文獻(xiàn)中英文文獻(xiàn)7篇[4-6,9-11,15]，中文文獻(xiàn)2篇[13,14]，日文文獻(xiàn)1篇[12]，包括高血壓病患者327例。納入研究分別來自日本[4,9,10,12,15]、韓國[11]、英國[5]、波蘭[6]和中國[13,14]。其中采用肱-踝動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial-ankle PWV，baPWV）者7篇[4,9-12,14,15]，采用頸-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（carotid-femoral PWV，cfPWV）者3篇[5,6,13]。各納入文獻(xiàn)的一般特征、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)見表1。

2.3 ARB類藥物和鈣離子拮抗劑類藥物對(duì)收縮壓和舒張壓的影響 共有4項(xiàng)研究[4,6,9,14]比較了ARB類藥物和CCB類藥物對(duì)收縮壓和舒張壓影響。兩類藥物組患者收縮壓比較，χ2=0.93，P =0.82，I2=0，采用固定效應(yīng)模型；兩組舒張壓比較，χ2=6.85，P=0.08，I2=56%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。納入研究基線時(shí)ARB組和CCB組患者收縮壓和舒張壓均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究結(jié)束時(shí)，CCB組患者收縮壓顯著低于ARB組（P=0.01，圖1），舒張壓則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，圖2）。

2.4 ARB類藥物治療后患者PWV水平變化 經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性明顯（χ2=116.5，P＜0.01，I2=91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，高血壓患者在使用ARB類藥物后PWV值較用藥前平均降低1.11m/s（95%CI: 0.53～1.70，圖3），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。

2.5 ARB類與CCB類藥物對(duì)PWV的影響差異 本研究納入的文獻(xiàn)中，有5項(xiàng)研究[4,6,9,12,14]比較了ARB類藥物與CCB類藥物對(duì)PWV水平影響的差異。結(jié)果顯示，在分別應(yīng)用ARB類藥物和CCB類藥物后，ARB類藥物組PWV水平均值低于CCB類藥物組，差值為0.16 m/s（95%CI:-0.53～0.22，圖4），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.28）。

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析 對(duì)ARB類藥物使用前后患者PWV水平的比較研究，漏斗圖不對(duì)稱（圖5），用Begg’s檢驗(yàn)，結(jié)果Kendall’s相關(guān)系數(shù)為0.564，Egger’s檢驗(yàn)顯示，線性回歸方程截距為7.575，均提示存在發(fā)表偏倚。

ARB類藥物與CCB類藥物對(duì)PWV水平影響的比較研究，漏斗圖不對(duì)稱（圖6），Begg’s檢驗(yàn)顯示Kendall’s相關(guān)系數(shù)為0.867，Egger’s檢驗(yàn)顯示線性回歸方程截距為3.456，均提示存在發(fā)表偏倚。

3 討論

高血壓是外周動(dòng)脈硬化的重要危險(xiǎn)因素，積極控制血壓和選擇合理的降壓藥，可以延緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。PWV是大動(dòng)脈硬化的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，是間斷性心室射血產(chǎn)生的脈搏波以一定速度在動(dòng)脈樹上傳播的結(jié)果，因此，PWV由動(dòng)脈壁的彈性、幾何形狀及血液密度決定[15]。PWV可直接反映動(dòng)脈彈性的改變[16]，同時(shí)間接反映大動(dòng)脈的擴(kuò)張性。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，與舒張壓相比，高血壓病患者收縮壓水平是發(fā)生心血管事件更重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)；同時(shí)，脈壓增寬也被證實(shí)是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。而動(dòng)脈硬化程度恰恰是決定脈壓的主要因素之一[18]。因此，降低高血壓病患者PWV水平則可減少心血管不良事件的發(fā)生[2]。而這一結(jié)論的產(chǎn)生使得PWV成為了高血壓研究領(lǐng)域的又一新關(guān)注點(diǎn)。

表1 各納入文獻(xiàn)的一般特征與質(zhì)量方法學(xué)評(píng)價(jià)

圖1 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)ARB組和CCB組患者收縮壓水平比較

圖2 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)ARB組和CCB組患者舒張壓水平比較

圖3 應(yīng)用ARB類藥物對(duì)PWV的影響

圖4 ARB類藥物和CCB類藥物對(duì)PWV影響的比較

圖5 ARB類藥物對(duì)PWV水平影響的文獻(xiàn)漏斗圖

圖6 ARB類藥物和CCB類藥物對(duì)PWV水平影響的文獻(xiàn)漏斗圖

ARB類藥物突出的優(yōu)勢(shì)在于其發(fā)揮降壓作用的同時(shí)具有靶器官保護(hù)作用，近年來，LIFE[19]、RENAAL[20]和MORE[21]等研究證明，ARB類藥物可降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿，保護(hù)靶器官，降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此各國高血壓指南一致推薦ARB類藥物用于高血壓病伴外周動(dòng)脈硬化、左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病腎病、冠心病、蛋白尿等患者[22,23]。ARB類藥物的靶器官保護(hù)作用與其抑制血管緊張素Ⅱ在器官重塑中的作用有關(guān)。為進(jìn)一步研究ARB類藥物在高血壓患者血管保護(hù)中的作用，我們對(duì)近年來ARB類藥物對(duì)高血壓患者PWV水平的影響進(jìn)行了Meta分析。本研究結(jié)果顯示，ARB類藥物治療后可顯著降低高血壓患者的PWV水平，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是ARB類藥物降低收縮壓的作用不如CCB類藥物，兩者之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)舒張壓的影響兩者類似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明ARB類藥物對(duì)PWV水平的影響不僅僅源于血壓水平的降低，可能還與其血管保護(hù)作用有關(guān)。除ARB類藥物以外，以往還有多項(xiàng)研究報(bào)道了其他類降壓藥也具有降低PWV的作用。Mallareddy等[24]的一項(xiàng)Meta分析證實(shí)，ACEI類藥物具有降低PWV水平的作用。Mahmud等[25]的一項(xiàng)隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，阿替洛爾和奈必洛爾兩種β受體阻滯劑均具有降低PWV水平的作用。Kithas等[26]的RCT研究證實(shí)，氫氯噻嗪和螺內(nèi)酯也具有降低PWV水平的作用。但以往的研究少有兩類降壓藥之間對(duì)于PWV水平影響的比較。

ARB類藥物能夠降低PWV水平，達(dá)到保護(hù)血管的目的，但作用機(jī)制尚未明確。除降壓作用外，可能還與其改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)[11]。有實(shí)驗(yàn)表明，ARB類藥物改善血管內(nèi)皮功能的作用主要通過激活過氧化物酶增殖子活化受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ），介導(dǎo)抗炎反應(yīng)和抗氧化作用而得以實(shí)現(xiàn)[27]。同時(shí)，ARB類藥物還可以通過降低膽固醇和降壓作用以進(jìn)一步減緩動(dòng)脈損傷，抑制動(dòng)脈粥樣硬化過程[28]。此外，ARB類藥物還有提升機(jī)體內(nèi)脂肪連接素（adiponectin）的濃度以改善胰島素抵抗的作用[27]。

雖然本研究按照既定的標(biāo)準(zhǔn)所納入的文獻(xiàn)均報(bào)道了ARB類藥物具有降低PWV水平的作用，但以往亦不乏陰性結(jié)果的研究[29]。這可能與上述納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚有關(guān)。本研究中異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示納入文獻(xiàn)異質(zhì)，可能有如下原因：①納入研究的研究類型、研究方法不統(tǒng)一；②各研究所用試驗(yàn)藥物不同，試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間長短不一；③各研究中入組患者的納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；④各研究所采用的PWV測(cè)量方式不同。本研究采用Meta分析的方法，通過數(shù)據(jù)庫檢索、手工檢索、聯(lián)系作者等方法，收集相關(guān)的臨床試驗(yàn)，但納入文獻(xiàn)病例數(shù)相對(duì)較少。納入文獻(xiàn)異質(zhì)，且現(xiàn)有文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，這些因素都可能影響本研究結(jié)果的可靠性，今后還需要更多的臨床隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步證實(shí)。

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