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        凋亡抑制蛋白Livin在上尿路移行細(xì)胞癌中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系

        2012-08-20 05:47:48吉日嘎拉余大海鮑阿珉烏云畢力格王超奇哈申高娃
        關(guān)鍵詞:尿路分級(jí)膀胱

        吉日嘎拉,王 璠,余大海,鮑阿珉,烏云畢力格,王超奇,王 明,哈申高娃

        (內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院1.泌尿外科;2.蒙醫(yī)血液腫瘤科,內(nèi)蒙古 通遼 028000)

        凋亡抑制蛋白Livin在上尿路移行細(xì)胞癌中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系

        吉日嘎拉1,王 璠1,余大海1,鮑阿珉1,烏云畢力格1,王超奇1,王 明1,哈申高娃2*

        (內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院1.泌尿外科;2.蒙醫(yī)血液腫瘤科,內(nèi)蒙古 通遼 028000)

        目的 檢測(cè)Livin蛋白在人正常膀胱組織及上尿路移行細(xì)胞癌組織中的表達(dá)情況,并分析其表達(dá)與腫瘤臨床分期、病理分級(jí)及腫瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。方法采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)12例正常上尿路上皮組織切片及58例上尿路移行細(xì)胞癌組織標(biāo)本及中Livin基因的表達(dá)情況。結(jié)果Livin蛋白在正常上尿路上皮組織中無(wú)表達(dá),而在移行細(xì)胞癌組織中高表達(dá),陽(yáng)性表達(dá)率為60.3%。Livin蛋白在不同性別、年齡及是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而不同分期及分級(jí)的組間表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪9-45個(gè)月(平均29.3個(gè)月),腫瘤患者中共有27例出現(xiàn)局部或膀胱復(fù)發(fā),總復(fù)發(fā)率為46.6%,其中Livin表達(dá)陰性組3年估計(jì)無(wú)瘤復(fù)發(fā)生存率為49.5%,而Livin表達(dá)陽(yáng)性患者3年估計(jì)無(wú)瘤復(fù)發(fā)生存率為30.1%,二者之間差異顯著(P=0.04)。結(jié)論Livin在正常上尿路移行上皮組織中不表達(dá),在上尿路移行細(xì)胞癌組織中高表達(dá),Livin的表達(dá)與上尿路移行細(xì)胞癌分期、分級(jí)密切相關(guān),與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

        Livin基因;上尿路移行細(xì)胞癌;免疫組化;腫瘤復(fù)發(fā)

        (ChinJLabDiagn,2012,16:1845)

        上尿路移行細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)常見腫瘤性疾病,包括腎盂癌及輸尿管癌,在所有成人腎臟腫瘤中占5%-10%[1],治療金標(biāo)準(zhǔn)為根治性腎輸尿管切除術(shù),術(shù)后需給予膀胱內(nèi)化療藥物灌注預(yù)防腫瘤膀胱復(fù)發(fā),但療效并不確切,文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率約為10%-55%[2,3]。因此,如何預(yù)防上尿路移行細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)成為人們研究的主要目標(biāo)。近年來(lái),關(guān)于上尿路移行上皮癌相關(guān)基因研究已成為熱點(diǎn),凋亡抑制基因可以抑制腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。而Livin基因是新近發(fā)現(xiàn)一種凋亡抑制基因,本研究通過檢測(cè)上尿路移行細(xì)胞癌組織中Livin基因的表達(dá)情況來(lái)探討其與腫瘤臨床分期、病理分級(jí)及腫瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。

        1 資料與方法

        1.1 研究對(duì)象

        選取內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科2007年1月-2011年1月行手術(shù)治療的上尿路移行細(xì)胞癌患者的石蠟切片。排除標(biāo)準(zhǔn):①病理證實(shí)非上尿路移行細(xì)胞癌;②既往有其他系統(tǒng)惡性腫瘤病史。58例患者最終進(jìn)入本研究,其中男性31例,女性27例,平均年齡62.7歲。根據(jù)2002年AJCC上尿路移行細(xì)胞癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤分期:Ta期11例,T1期17例,T2期23例,T3期5例T4期2例。腫瘤分級(jí)采用1973年 WHO標(biāo)準(zhǔn):G1級(jí)21例,G2級(jí)26例,G3級(jí)11。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。正常上尿道上皮組織切片來(lái)自上尿路良性疾病,共12例。

        1.2 主要試劑UltraSensitiveTM SP超敏試劑盒及DAB顯色試劑盒(福州邁新生物技術(shù)有限公司),山羊抗人Livin抗體(美國(guó)R&D公司,)辣根酶標(biāo)記的兔抗山羊二抗(北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)。

        1.3 免疫組化免疫組化步驟按試劑盒要求進(jìn)行。以PBS代替一抗作陰性對(duì)照,以試劑盒陽(yáng)性片作為陽(yáng)性對(duì)照。

        1.4 結(jié)果判定Livin基因陽(yáng)性表達(dá)結(jié)果定位于細(xì)胞胞質(zhì)中。由兩名觀察者對(duì)所有切片進(jìn)行雙盲判斷。當(dāng)細(xì)胞胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃、淺黃或棕褐色小顆粒時(shí)定義為陽(yáng)性表達(dá)。根據(jù)著色強(qiáng)度的差異來(lái)記錄分?jǐn)?shù):無(wú)著色:記0分,淺黃色:記1分,棕黃色:記2分,棕褐色:記3分。隨機(jī)觀察5個(gè)高倍視野,記錄以上5個(gè)高倍視野中染色陽(yáng)性細(xì)胞的平均百分率,記分標(biāo)準(zhǔn)如下:0%記0分,1%-10%記1分,11%-40%記2分,51%-70%記3分,>70%記4分。染色強(qiáng)度記分結(jié)果與陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)記分之積為最后得分:0-1分為陰性,>1分為陽(yáng)性。以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照

        1.5 隨訪隨訪內(nèi)容包括胸片,血常規(guī)、腎功能,尿脫落細(xì)胞,膀胱鏡,CT等。術(shù)后一年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次,第二年開始每半年一次。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析率的比較采用χ2檢驗(yàn),3年估計(jì)無(wú)瘤生存率采用Kaplan-Meier生存曲線計(jì)算,log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線。P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。

        2 結(jié)果

        2.1 細(xì)胞漿呈黃色至棕褐色為L(zhǎng)ivin蛋白陽(yáng)性表達(dá)(圖1) 58例患者中Livin表達(dá)陽(yáng)性35例,陽(yáng)性率為60.3%。12例正常上尿道移行上皮組織中無(wú)表達(dá)。

        圖1 Livin基因在膀胱癌中表達(dá)(A:PBS對(duì)照;B:陽(yáng)性表達(dá))

        2.2 Livin蛋白在不同腫瘤分期、分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)

        Livin蛋白在不同性別、不同年齡組(以50歲為界將分為兩組)患者中的表達(dá)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Ta陽(yáng)性表達(dá)2例,T1陽(yáng)性表達(dá)10例,T2陽(yáng)性表達(dá)18例,T3陽(yáng)性表達(dá)4例,T4陽(yáng)性表達(dá)2例。各臨床分期組別中Livin蛋白表達(dá)差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。G1級(jí)患者中陽(yáng)性表達(dá)8例,G2陽(yáng)性表達(dá)19例,G3陽(yáng)性表達(dá)8例,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者組的比較中,Livin基因的表達(dá)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

        表1 Livin蛋白在不同分級(jí)、分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)情況

        2.1 Livin蛋白表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系

        術(shù)后平均隨訪時(shí)間29.3(9-45)個(gè)月,共有27例出現(xiàn)腫瘤膀胱復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中Livin表達(dá)陰性組中有8例復(fù)發(fā),3年估計(jì)無(wú)瘤生存率為49.5%,Livin表達(dá)陽(yáng)性35例患者中有19例復(fù)發(fā),3年估計(jì)無(wú)瘤生存率為30.1%,二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((P<0.05))(圖2)。

        圖2 Livin表達(dá)陽(yáng)性與陰性兩組患者無(wú)瘤生存率比較

        3 討論

        Livin位于人染色體20q13.3,包含7個(gè)外顯子,6個(gè)內(nèi)含子,全長(zhǎng)共46kb[4],是近年發(fā)現(xiàn)的人類凋亡抑制蛋白家族中的一個(gè)新成員,有研究表明livin蛋白抑制細(xì)胞凋亡主要通過抑制caspas-3及caspas-9的生物活性,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增值[5-7]。livin基因在僅在少數(shù)成年人的心臟、胎盤、脾、卵巢、肺等正常組織低表達(dá),而在前列腺癌、膀胱癌、腎癌、白血病黑色素瘤、肺癌、及頭頸部肉瘤等多種惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)[4,6-8],目前,國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)于Livin基因在泌尿系腫瘤中表達(dá)的研究主要集中于膀胱移行上皮癌,尚無(wú)針對(duì)上尿路移行上皮癌的研究報(bào)告[9]。

        本研究使用免疫組織化學(xué)染色方法得到Livin在上尿路移行細(xì)胞癌中的表達(dá)陽(yáng)性率為60.3%,而正常尿路上皮中不表達(dá),與李顯文等采使用RTPCR法檢測(cè)膀胱移行上皮癌得到的66.6%的陽(yáng)性率相近[10]。這表明Livin蛋白在移行上皮癌中高表達(dá)。此外,在不同病理分期上尿路移行細(xì)胞癌中Livin蛋白表達(dá)情況的比較中,我們發(fā)現(xiàn):Livin基因的表達(dá)與上尿路移行細(xì)胞癌的分期及分級(jí)密切相關(guān),即隨分級(jí)、分期增加,表達(dá)陽(yáng)性率逐漸增加。但本研究中樣本中T3、T4期患者數(shù)量較少,且總樣本小,可能出現(xiàn)一定的偏倚。但我們的研究可充分提示Livin基因與上尿路移行細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),這表示Livin基因?qū)?lái)可能成為一項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)來(lái)進(jìn)行上尿路移行細(xì)胞癌的早期診斷。

        國(guó)內(nèi)、外多個(gè)Livin蛋白在膀胱移行細(xì)胞癌中表達(dá)的相關(guān)研究中,均未能完成通過對(duì)研究對(duì)象的隨訪來(lái)判斷Livin基因表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系。而Mesallamy等通過急性白血病患者Livin基因表達(dá)的檢測(cè)后認(rèn)為在影響預(yù)后的相關(guān)因素分析中,Livin基因表達(dá)陽(yáng)性是影響疾病預(yù)后的主要因素之一[11]。在本研究通過長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)共有27例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,總腫瘤復(fù)發(fā)率為46.6%。Livin基因表達(dá)陽(yáng)性患者3年估計(jì)無(wú)瘤生存率顯著低于Livin表達(dá)陰性患者,我們可以認(rèn)為L(zhǎng)ivin蛋白表達(dá)陽(yáng)性與術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。因此,可通過檢測(cè)患者Livin基因的表達(dá)的情況來(lái)制定術(shù)后腫瘤輔助治療的具體方案及隨訪方案。

        Wagener等通過Livin在腎臟腫瘤組織中的表達(dá)情況的研究后認(rèn)為L(zhǎng)ivin基因可作為腎臟腫瘤治療的靶點(diǎn)[12]。Crnkovic等認(rèn)為RNA干涉技術(shù)可以用來(lái)抑制Livin基因的表達(dá)而使腫瘤細(xì)胞凋亡明顯[13]。Purin等發(fā)現(xiàn)寡肽可以使Livin基因在腫瘤組織中的表達(dá)下調(diào),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡而達(dá)到治療腫瘤的目的[14]。以上研究結(jié)果表明Livin可以作為腫瘤生物治療的靶點(diǎn),通過抑制Livin基因的表達(dá)來(lái)進(jìn)行腫瘤的治療。由于Livin基因在上尿路移行細(xì)胞癌中表達(dá)率較高,因此可以通過多種方法抑制Livin基因表達(dá)的方法來(lái)減少Livin基因在上尿路移行細(xì)胞癌中的表達(dá),加速腫瘤細(xì)胞的凋亡,達(dá)到治療腫瘤的目的,同時(shí)可用于術(shù)前腫瘤的降期及術(shù)后輔助治療。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道相對(duì)較少,有待于進(jìn)一步研究。

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        The expression of Livin gene in upper urinary tract transitional cell carcinoma and its relation to the tumor relapse

        JIRIGALA,WANGPang,YUDa-hai,etal.(1.DepartmentofUrology;2.DepartmentofMongolianHematology,AffiliatedHospitalofInnerMongoliaUniversityforNationalities,Tongliao028000,China)

        ObjectiveTo assess the expression of Livin gene,a new member of the inhibitor of apoptosis protein family,in upper urinary tract transitional cell carcinoma(UTCC)and to indentified the relationship between tumor stage,tumor grade and relapse with its expression.MethodsImmunohistochemical staining for livin was performed using paraffin-embedded tissues from 58cases of UTCC and 12normal tissue of upper urinary tract.Disease-specific survival of patients was assessed,the differences between the immunohistologically livin-positive and livin-negative groups was compared with recurrence-free survival using the Kaplan-Meier method and log-rank test.ResultsOf the 58 UTCC specimens,35(60.3%)showed positive staining of Livin immunohistochemically.There is no expression in normal upper urinary tract tissues.The expression of Livin gene were statistically similar in different age,sex and lymph node metastasis status groups(P>0.05).Howerver,the positive expression rate of Livin gene of different tumor grade and stage groups showed a statistically difference(P<0.05).The mean follow up was 29.3months,the over all recurrence rate was 46.6%.For positive expression group,the 3-year estimate recurrence free survival rate was 30.1%,and 49.5%for the negtive expression group,the difference was significant(P<0.05).ConclusionLivin gene can be detected in UTCC tissues,and its expression is correlated with the tumor stage,grade and tumor relapse,it may be recognized as a biomarker of UTCC.

        Livin gene;upper urinary tract transitional cell carcinoma;immunohistochemistry;tumor relapse

        R737.1

        A

        1007-4287(2012)10-1845-04

        *通訊作者

        2011-08-26)

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