涂 杰，張炳東，梁東科，韋秋英，李 濤

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管病研究所手術(shù)麻醉室，廣西 南寧 530021）

體外循環(huán)下心內(nèi)直視術(shù)可引起凝血功能紊亂、血小板數(shù)量下降和功能異常、纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)，導(dǎo)致術(shù)后出血增多，輸血量增加[1]。如何采取有效的血液保護(hù)措施，減少術(shù)后出血和成分輸血顯得日益重要。氨甲環(huán)酸(Tranexamic acid，TAX)是人工合成的抗纖維蛋白溶解藥物，Mc Connell等[2]報(bào)道該藥可有效減少髂關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期的出血量。但該藥對心內(nèi)直視術(shù)患者血液保護(hù)效果的研究，國內(nèi)少見報(bào)道。為此，本研究將該藥應(yīng)用于行體外循環(huán)心內(nèi)直視術(shù)的患者，觀察其對患者圍手術(shù)期凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、術(shù)后出血量和成分輸血量的影響，為該藥在心內(nèi)直視術(shù)中的應(yīng)用提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者及家屬簽署知情同意書。選擇我院2010年8月至2012年10月擬行房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)和(或)室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)的先天性心臟病患者60例，男43例，女17例，年齡18～55歲，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級，心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，術(shù)前血紅蛋白含量(Hb)≥110 g/L，紅細(xì)胞比容(Hct)≥30%，術(shù)前兩周均未用抗凝藥及激素類藥物，無肝腎功能異常，無凝血功能障礙，為首次心臟手術(shù)。采用隨機(jī)數(shù)字表法，分為兩組(n=30)：TAX用藥組(T組)和對照組(C組)。

1.2 麻醉及體外循環(huán)(CPB) 麻醉前30 min肌注嗎啡0.2 mg/kg和東莨菪堿0.006 mg/kg。入室后面罩吸氧，監(jiān)測心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)和無創(chuàng)血壓(NIBP)。開放外周靜脈通道，麻醉誘導(dǎo)用咪唑安定0.10～0.15 mg/kg、芬太尼5～10μg/kg、異丙酚0.5～1.0 mg/kg和維庫溴銨0.15 mg/kg，氣管插管后行機(jī)械通氣，維持PETCO235～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。行左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管，監(jiān)測有創(chuàng)血壓(BP)并采集血樣，右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管，監(jiān)測中心靜脈壓(CVP)。麻醉維持用異丙酚、維庫溴銨和芬太尼靜脈泵注，七氟醚酌量吸入。CPB采用Terumo-Sarns體外循環(huán)機(jī)(日本泰爾茂公司美國Sarns分公司，美國)和Dideco膜式氧合器(Sorin公司，意大利)，體內(nèi)肝素用量3 mg/kg，CPB期間維持活化凝血時(shí)間(ACT)>480 s，降溫至鼻咽溫28℃～32℃。中度血液稀釋(Hct 20%～25%)，灌注流量2.0～2.6 L·min-1·m-2，α穩(wěn)態(tài)管理血?dú)?，維持pH值7.35～7.45，動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)35～45 mmHg，復(fù)溫速率為(0.2～0.3)℃/min。CPB結(jié)束時(shí)用魚精蛋白1:1.5中和肝素，術(shù)后機(jī)血不回輸。本研究患者手術(shù)均由同一組外科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師完成。

1.3 給藥方案 T組在麻醉誘導(dǎo)后給予TAX(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031101)10 mg/kg，停機(jī)時(shí)追加TAX 10 mg/kg，手術(shù)結(jié)束時(shí)再補(bǔ)充TAX 10 mg/kg。C組給予等量生理鹽水。

1.4 術(shù)后輸血 輸血方案參照美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)制定的臨床輸血指南：Hb<6.0 g/L，輸濃縮紅細(xì)胞；PT>21 s或APTT>48 s，輸新鮮冰凍血漿；血小板<50×109/L，輸血小板[3]。

1.5 標(biāo)本采集 分別于麻醉誘導(dǎo)前(基礎(chǔ)狀態(tài)，T0)、CPB 30 min(T1)、魚精蛋白中和肝素后10 min(T2)、術(shù)后6 h(T3)、12 h(T4)和24 h(T5)測定血漿凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間 (Activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(Fibrin degradation product，F(xiàn)DP)、血 清 栓 溶 二 聚 體(D-dimer，D-D)，為排除CPB期血液稀釋的影響，測定結(jié)果均按以下公式校正：校正值=(術(shù)前Hct×實(shí)測值)/取樣時(shí)Hct。記錄術(shù)后12 h、24 h每公斤體重縱膈心包引流量和成分輸血量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 分析采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料的比較 所有患者均順利完成實(shí)驗(yàn)，無肝腎功能不全、血栓形成、過敏反應(yīng)等并發(fā)癥，無二次開胸，無死亡病例。兩組患者一般情況和手術(shù)情況各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般情況和手術(shù)情況各指標(biāo)的比較(n=30，±s)

表1 兩組患者一般情況和手術(shù)情況各指標(biāo)的比較(n=30，±s)

組別 年齡(歲)男/女(例)體重(kg)主動(dòng)脈阻斷時(shí)間(min)CPB時(shí)間(min)手術(shù)時(shí)間(min)C組T組33±11 35±10 14/16 13/17 49±14 51±15 37±11 38±13 75±13 70±14 221±26 218±24

2.2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)PT、APTT的比較 兩組患者圍手術(shù)期PT和APTT變化基本一致：在CPB前處于正常范圍，CPB 30 min時(shí)延長無法測出，手術(shù)結(jié)束后逐漸恢復(fù)，至術(shù)后24 h時(shí)基本恢復(fù)正常，見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)PT、APTT的比較(n=30，±s)

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)PT、APTT的比較(n=30，±s)

注：1)“-”表示PT、APTT測定值超出血凝儀可測區(qū)間(PT 5.24～58.00 s，APTT 5.50～113.00 s)；2)與誘導(dǎo)前比較，aP<0.05。

指標(biāo)PT(s)APTT(s)組別C組T組C組T組T0 14.77±0.94 13.65±0.86 39.72±4.18 40.48±4.64 T1----T2 27.18±3.83a 27.78±3.94a 68.44±8.53a 70.12±8.46a T3 22.64±4.16a 23.48±4.18a 61.27±9.52a 59.62±9.58a T4 17.46±3.24a 16.67±3.58a 50.68±8.52a 52.72±8.37a T5 13.12±0.86 14.77±0.82 40.68±4.82 39.39±4.78

2.3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)FIB、FDP和D-D的比較 與T0比較，T組在T1、T2時(shí)FIB濃度下降(P<0.05)，F(xiàn)DP和D-D濃度升高(P<0.05)，在T3時(shí)FIB、FDP和D-D濃度已基本恢復(fù)正常(P>0.05)，C組在T1～T3時(shí)FIB濃度下降(P<0.05)，F(xiàn)DP和D-D濃度升高(P<0.05)，至T4時(shí)FIB、FDP和D-D濃度才基本恢復(fù)正常(P>0.05)；與C組比較，T組FIB、FDP和D-D濃度在T0差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在T1～T3時(shí)FIB濃度升高(P<0.05)，F(xiàn)DP和D-D濃度降低(P<0.05)，在T4、T5時(shí)各值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)FIB、FDP和D-D的比較(n=30，±s)

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)FIB、FDP和D-D的比較(n=30，±s)

注：與誘導(dǎo)前比較，aP<0.05；與C組比較，bP<0.05。

指標(biāo)FIB(g/L)FDP(g/L)D-D(mg/L)組別C組T組C組T組C組T組T0 2.90±0.55 2.92±0.54 24.3±5.3 23.9±5.2 0.44±0.13 0.47±0.15 T1 0.32±0.17a 0.96±0.19ab 47.3±6.4a 37.4±6.1ab 3.51±0.42a 1.48±0.44ab T2 0.75±0.24a 1.37±0.28ab 62.8±4.5a 32.5±4.2ab 2.48±0.47a 1.22±0.42ab T3 1.14±0.46a 2.34±0.48b 40.4±7.3a 27.2±7.5b 2.31±0.46a 1.32±0.48b T4 2.39±0.63 2.37±0.64 28.6±5.8 24.2±5.4 0.57±0.11 0.42±0.12 T5 2.80±1.09 2.47±1.12 25.4±5.7 23.7±5.6 0.50±0.16 0.47±0.18

2.4 兩組患者術(shù)后每公斤體重心包縱膈引流量及術(shù)后成分輸血量的比較 T組術(shù)后12 h、24 h累計(jì)每公斤體重心包縱膈引流量及術(shù)后成分輸血量明顯少于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者術(shù)后每公斤體重縱膈心包引流量及成分輸血量(n=30，±s)

表4 兩組患者術(shù)后每公斤體重縱膈心包引流量及成分輸血量(n=30，±s)

注：與C組比較，aP<0.05。

組別C組T組術(shù)后12 h引流量(ml/kg)8.9±2.5 4.7±2.8a術(shù)后12～24 h引流量(ml/kg)6.7±2.2 3.1±2.1a紅細(xì)胞用量(U/kg)4.5±0.4 2.4±0.5a血漿用量(ml/kg)16.4±1.8 8.4±1.4a

3 討論

體外循環(huán)心內(nèi)直視術(shù)中，膜式氧合器和體外循環(huán)管道的非生理性異物表面、心內(nèi)負(fù)壓吸引產(chǎn)生的血流切應(yīng)力、肝素和魚精蛋白的應(yīng)用、術(shù)中低溫等均可造成患者凝血因子消耗，纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)，從而使出血增多[4]。TAX作為人工合成的抗纖維蛋白溶解藥，可競爭性地抑制纖溶酶原激活，減少纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物的生成，減少術(shù)后出血[5-6]。

PT和APTT可評價(jià)內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)功能是否異常，本研究中兩組患者圍術(shù)期PT和APTT的變化基本相似：在CPB 30 min時(shí)延長無法測出，魚精蛋白中和肝素后10 min和術(shù)后6 h時(shí)均明顯延長，直至術(shù)后12 h才基本恢復(fù)正常。說明體外循環(huán)可致患者凝血功能下降，這與Karkouti等[7]的研究一致。

纖維蛋白原被凝血酶激活后形成纖維蛋白，而纖維蛋白可被纖溶酶降解，產(chǎn)生纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)。原發(fā)性與繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)均可導(dǎo)致FDP增多[8]。D-D是纖維蛋白單體經(jīng)酶水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，增加反映繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，因此D-D可作為體內(nèi)纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物[9]。本研究中結(jié)果顯示，在CPB 30 min時(shí)兩組纖維蛋白原的濃度均明顯下降，但T組減少的程度低于C組，且術(shù)后6 h時(shí)T組纖維蛋白原濃度己接近基礎(chǔ)值，而C組仍明顯低于基礎(chǔ)值，提示TAX可通過抑制纖溶酶的活性，減少纖維蛋白原的激活，從而減少纖維蛋白原的消耗[10]。本研究中兩組FDP和D-D濃度在CPB 30 min時(shí)較誘導(dǎo)前顯著升高，說明手術(shù)創(chuàng)傷和體外循環(huán)均導(dǎo)致機(jī)體的纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)，纖維蛋白降解產(chǎn)物生成增多，這與Vallely等[11]的研究一致。而T組FDP和D-D濃度在CPB 30 min、魚精蛋白中和肝素后10 min、術(shù)后6 h均明顯低于C組，提示TAX可抑制CPB導(dǎo)致的纖溶活性過度亢進(jìn)，發(fā)揮了抗纖溶作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，T組FDP和D-D濃度在術(shù)后12 h、24 h時(shí)，與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于TAX在體內(nèi)的半衰期約為120 min，至術(shù)后12 h時(shí)該藥的血藥濃度過低，其抗纖溶作用喪失。

術(shù)后每公斤體重縱膈心包引流量和成分輸血量是衡量手術(shù)止血效果最直觀的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，T組術(shù)后12 h和24 h每公斤體重縱膈心包引流量少于C組，每公斤體重成分輸血量也少于C組，說明TAX可減少體外循環(huán)術(shù)后出血量及異體輸血量。

TAX的用法與劑量尚無統(tǒng)一定論，Eaton[12]發(fā)現(xiàn)TAX的止血效果并不隨劑量的增加而遞增，小劑量與大劑量用藥組之間出血量與輸血量也無明顯差別，而采取分次給藥的方式既可維持穩(wěn)定的血藥濃度，也可避免單次大劑量給藥可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)。因此，本研究中選用小劑量分次給藥的方式，不僅得到良好的血液保護(hù)效果，還避免了不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，TAX可減少心內(nèi)直視術(shù)患者術(shù)后失血量與成分輸血量，其機(jī)制與抑制纖溶系統(tǒng)過度激活有關(guān)，但具體的用法與劑量尚有待進(jìn)一步研究。

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