周波 池蓮祥* 聶本遂

（1廣東省湛江市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湛江524000；2廣東省深圳市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳518101）

抗甲狀腺藥物誘發(fā)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)※

周波 池蓮祥* 聶本遂

（1廣東省湛江市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湛江524000；2廣東省深圳市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳518101）

目的了解不同抗甲狀腺藥物在治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）過(guò)程中可能誘發(fā)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)。方法對(duì)60例初診Graves病甲亢患者進(jìn)行研究，分為2組，每組各30例，分別予以他巴唑（MMI）及丙基硫氧嘧啶（PTU）治療。檢測(cè)研究對(duì)象初診與藥物治療后第24個(gè)月的血清ANCA水平，以及TT4、TT3、FT4、FT3、TSH、TPOAb、TGAb、小便常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能等臨床指標(biāo)。結(jié)果2組各25例完成2年追蹤觀察，失訪(fǎng)率16.7%。研究對(duì)象初診時(shí)均無(wú)血管炎。藥物治療2年過(guò)程中，PTU組6/25例（24%）和MMI組5/25例（20%）患者發(fā)生小血管炎（24%vs.20%，χ2=0.17，P=0.70），其中PTU組4/6（66.7%）例與MMI組0/5（0%）例ANCA陽(yáng)性（66.7%vs.0%，χ2=2.75，P=0.06）。PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎，多表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)受累，受累器官包括關(guān)節(jié)肌肉疼痛4例（80%），血尿2例（40%），黏膜潰瘍1例（20%）。結(jié)論丙基硫氧嘧啶（PTU）在治療甲亢過(guò)程中可以誘發(fā)ANCA及ANCA相關(guān)小血管炎，多表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)受累。

Graves??；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；抗甲狀腺藥物；中醫(yī)治療

原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Graves’disease-GD）是常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，藥物治療在我國(guó)是首選的常規(guī)治療方法。常用的抗甲狀腺藥物主要為丙基硫氧嘧啶（PTU）及他巴唑（MMI）。自1992年Stankus和Johnson[1]首先報(bào)道PTU誘發(fā)的表現(xiàn)為呼吸衰竭的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）陽(yáng)性高敏感性血管炎，以及1993年Dolman等首次從PTU治療的甲狀腺功能亢進(jìn)癥發(fā)生小血管炎患者血清中檢測(cè)出ANCA[2]，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道PTU治療甲狀腺功能亢進(jìn)患者發(fā)生ANCA相關(guān)小血管炎。MMI引起ANCA陽(yáng)性血管炎亦有個(gè)別報(bào)道[3-5]。ANCA相關(guān)小血管炎是一種多系統(tǒng)損害的全身免疫性疾病，主要是指韋格納肉芽腫、顯微鏡下微型多血管炎及原發(fā)性局灶壞死性腎小球腎炎。腎臟是最易受累的器官，發(fā)生率約60%左右[6]，腎外最常見(jiàn)的是肺臟、皮膚、黏膜，還可表現(xiàn)為狼瘡樣綜合征。本病的預(yù)后與病程有關(guān)，如果對(duì)ANCA相關(guān)小血管炎認(rèn)識(shí)不足，而導(dǎo)致漏診或誤診時(shí)，患者將產(chǎn)生無(wú)法逆轉(zhuǎn)的腎功能衰竭，危及生命[7]；相反，早期診斷、及時(shí)治療則可使大多數(shù)患者完全恢復(fù)。ANCA是ANCA相關(guān)性小血管炎的特異性血清學(xué)指標(biāo)。較多國(guó)內(nèi)外橫斷面研究提出PTU治療GD患者ANCA陽(yáng)性率較未治療及MMI療治療患者ANCA陽(yáng)性率高，成人陽(yáng)性率達(dá)19.2%～37.5%[8-9]，兒童可高達(dá)64%[10]；未治療的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，ANCA檢出率由0%～67%不等[11-12]。自1993年第1例報(bào)道，到目前所有病例報(bào)道、橫斷面及僅有的數(shù)個(gè)前瞻性研究，均提示PTU可誘導(dǎo)ANCA產(chǎn)生及ANCA相關(guān)性血管炎。PTU治療與ANCA陽(yáng)性顯著相關(guān)，但卻與血管炎沒(méi)有必然聯(lián)系[13]。橫斷面研究提示ANCA出現(xiàn)的機(jī)率隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加[14-15]，ANCA出現(xiàn)與PTU治療時(shí)間長(zhǎng)短呈正相關(guān)性[13,16,17]，血管炎與ANCA抗體滴度有一定關(guān)系，抗體達(dá)一定效價(jià)后方發(fā)病[13]。MMI與ANCA及ANCA相關(guān)血管炎結(jié)論不一致，未治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥ANCA檢出率差異極大。國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)7篇共15例PTU治療和4篇4例MMI治療發(fā)生ANCA相關(guān)血管炎病例報(bào)道，以及郭曉蕙[17]等在北京進(jìn)行抗甲狀腺藥物致ANCA相關(guān)血管炎橫斷面研究1篇。作者對(duì)60例初診Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者進(jìn)行治療前及治療后2年觀察研究，檢測(cè)血清ANCA水平，探討ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料深圳市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2005年06月至2007月12月初診甲亢門(mén)診患者60例為研究對(duì)象，除外患有其他可引起ANCA陽(yáng)性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎等）的患者及合并嚴(yán)重感染或腫瘤的患者。其中女性43例，男性17例；年齡12～54歲，平均年齡（31.62±8.95）歲。隨機(jī)分配到PTU組（PTU治療）與MMI組（MMI治療），每組30例。

在納入研究的PTU治療組25例病人中，其中女21例，男4例；年齡19～52歲，平均年齡（31.6±9.3）歲。MMI治療組25例病人中，其中女15例，男10例；年齡12～54歲，平均年齡（33.8±10.8）歲。健康對(duì)照組30例，其中女18例，男12例；年齡19～40歲，平均年齡（28.1±5.2）歲。各組在性別，年齡分布上無(wú)差別（χ2=2.72，P=0.25；F=2.28，P＞0.05）。

1.2 方法于晨起7時(shí)采非抗凝血5ml，室溫靜置30～60min，離心4000r/min，5min，取上層血清，－20℃以下凍存待測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。

1.2.1 激素測(cè)定FT3、FT4、TSH采用化學(xué)發(fā)光酶免疫測(cè)定法，PTOA及TGA采用放射免疫分析方法（RIA）測(cè)定。

1.2.2 ANCA檢測(cè)對(duì)所有血清標(biāo)本用第一次ANCA國(guó)際工作會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)IIF方法進(jìn)行ANCA檢測(cè)[7]。對(duì)IIF陽(yáng)性者，再進(jìn)行特異性ELISA檢測(cè)特異性抗原。ANCA間接免疫熒光法檢測(cè)試劑盒及ELISA檢測(cè)試劑盒均由德國(guó)歐蒙生物科技公司提供。

1.2.3 隨訪(fǎng)每1～3月檢查FT4、FT3、TSH、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能，記錄臨床癥狀和體征。于初診時(shí)及藥物治療后2年進(jìn)行ANCA、ANA檢測(cè)。

1.2.4 藥物引起小血管炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)①非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等；②關(guān)節(jié)痛、肌肉痛；③皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍；④五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎；⑤單神經(jīng)炎。當(dāng)應(yīng)用抗甲狀腺藥物（PTU和/或MMI）后新出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)5條中的任意3條；或僅累及肺臟表現(xiàn)為咯血、呼吸衰竭，或僅累及腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現(xiàn)ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 初診未治療甲亢患者治療組PTU組及MMI組各有25例完成2年追蹤觀察，每組各有5人因無(wú)法聯(lián)系，轉(zhuǎn)變治療方式等原因失訪(fǎng)，失訪(fǎng)率16.7%。

初診時(shí)，PTU治療組及MMI治療組甲狀腺激素水平比較無(wú)明顯差別：FT3：（10.50±7.04）pmol/Lvs.（13.1 ±8.88）pmol/L，t=1.03，P=0.30；FT4：（43.00±19.87）pmol/Lvs.（50.57±20.37）pmol/L，t=1.33，P=0.20；TSH：（0.07±0.18）uIU/Lvs.（0.60±2.56）uIU/L，t=1.03，P=0.30。

2例初診未治療患者ANCAIIF檢測(cè)可疑，ELISA抗原檢測(cè)陰性，無(wú)小血管炎樣臨床表現(xiàn)。其余患者ANCA均為陰性，與健康人群ANCA陽(yáng)性率無(wú)明顯差異（0/60（0%）vs.0/30（0.0%），χ2=0，P=1.00）。

2.2 抗甲狀腺藥物治療1年后情況口服抗甲狀腺藥物治療1年后，PTU治療組25例患者中共有6例（24%）患者發(fā)生小血管炎樣臨床表現(xiàn)，如表1所示。多表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)受累，其中關(guān)節(jié)肌肉疼痛5例，血尿2例，黏膜潰瘍1例。受累器官數(shù)目：關(guān)節(jié)肌肉組織4例，腎臟2例，黏膜1例，如表2所示。MMI治療組25例患者中共有5例（20%）患者發(fā)生小血管炎樣臨床表現(xiàn)，如表3所示，其中皮疹2例，關(guān)節(jié)肌肉疼痛3例，臨床表現(xiàn)較輕。兩種用藥后引起小血管炎發(fā)生率無(wú)明顯差異（24%vs.20%，χ2=0.17，P=0.70）。在PTU治療組中，有小血管炎樣臨床表現(xiàn)的6例患者ANCA檢測(cè)4例陽(yáng)性（66.7%），1例可疑。其余19例無(wú)小血管炎樣臨床表現(xiàn)者ANCA檢測(cè)均為陰性。而MMI治療組25例患者ANCA檢測(cè)均為陰性。PTU治療組ANCA陽(yáng)性率為16%（4/25），高于MMI治療組0%（16%vs.0%，χ2=4.81，P=0.02）。2例初診未治療患者ANCAIIF檢測(cè)可疑，ELISA抗原檢測(cè)陰性，口服抗甲狀腺藥物治療1年后，未出現(xiàn)小血管炎樣臨床表現(xiàn)，多次復(fù)測(cè)ANCAIIF及ELISA抗原檢測(cè)均陰性。在檢出的4例ANCA陽(yáng)性中，ELISA抗原進(jìn)一步檢測(cè)，2例MPO抗原陽(yáng)性，2例HLE抗原陽(yáng)性。1例可疑ANCA陽(yáng)性中，ELISA抗原進(jìn)一步檢測(cè)抗原陰性。

例號(hào)為1的患者，初診時(shí)ANCA檢測(cè)陰性。服藥3個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重肉眼血尿，關(guān)節(jié)肌肉疼痛等臨床表現(xiàn)，檢測(cè)血ANCA可疑，ELISA抗原檢測(cè)陰性，后換用賽治（MMI），并短期激素治療后上述臨床表現(xiàn)逐漸消失，并監(jiān)測(cè)血ANCA持續(xù)陰性（監(jiān)測(cè)期1年）。

表1 血管炎的發(fā)生及甲狀腺抗體、ANCA檢測(cè)情況

表2 4例PTU相關(guān)ANCA陽(yáng)性小血管炎臨床資料（包括1例可疑陽(yáng)性）

表3 5例MMI組非ANCA相關(guān)小血管炎臨床資料

3 討論

中醫(yī)學(xué)中ANCA相關(guān)性小血管炎并無(wú)相應(yīng)病名，對(duì)該病的癥狀、病因病機(jī)的論述似散見(jiàn)于“肌衄”、“血痹”、“咳血”等的論述中。近年也有學(xué)者認(rèn)為該病可能屬中醫(yī)的“伏氣溫病”的范疇，并認(rèn)為根據(jù)發(fā)病的具體情況，疾病的不同階段，急性發(fā)作期可能與中醫(yī)的“血證”、“癃閉”等病相似，緩解期可能與中醫(yī)“血痹”相似。中醫(yī)對(duì)血管炎的理論及臨床研究也取得了較大進(jìn)展，但主要集中在對(duì)皮膚變應(yīng)性血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎方面，對(duì)涉及內(nèi)臟的血管炎臨床研究少見(jiàn)[18-19]。王麗等回顧了22例ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害的病例，22例患者中，正虛以氣虛、陰虛為主，血瘀證占72.73%，水濕、濕熱、濕濁也是主要邪實(shí)證候。中醫(yī)證候類(lèi)型主要是氣陰兩虛，水濕（濕熱）夾瘀。以益氣和營(yíng)，解毒活血為基本治則，隨癥加減[20]。

PTU是硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥，在外周組織有抑制T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3的作用，是治療甲狀腺功能亢進(jìn)的首選藥物[21]，它的總不良反應(yīng)率為1%～5%，嚴(yán)重不良反應(yīng)有ANCA相關(guān)小血管炎（藥物性狼瘡）、粒細(xì)胞缺乏癥、中毒性肝炎等。MMI是咪唑類(lèi)抗甲狀腺藥物，其作用機(jī)制與PTU相同，都可抑制甲狀腺激素合成，不良反應(yīng)與PTU類(lèi)似，但發(fā)生率公認(rèn)較前者高。1993年Dolman等[2]首次報(bào)道PTU可引起ANCA陽(yáng)性小血管炎，腎臟為最易受累的器官，腎外表現(xiàn)主要有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛和肺受累，也有血液系統(tǒng)受累、雙側(cè)聽(tīng)力喪失、心臟傳導(dǎo)阻滯等個(gè)案報(bào)道，臨床癥狀相差懸殊，嚴(yán)重者可致死亡。本組資料表明，PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎，多表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)受累，如表2中所示，受累器官包括關(guān)節(jié)肌肉疼痛4例（80%），血尿2例（40%），黏膜潰瘍1例（20%）。統(tǒng)計(jì)結(jié)果與報(bào)道基本一致。但是因ANCA陽(yáng)性小血管炎病例數(shù)少（僅有4例陽(yáng)性，1例可疑），各器官發(fā)病率統(tǒng)計(jì)意義小。而MMI不引起ANCA陽(yáng)性小血管炎，但是可以出現(xiàn)以皮膚、關(guān)節(jié)和肌肉系統(tǒng)受累為主的小血管炎樣臨床表現(xiàn)，且表現(xiàn)均較前者輕，藥物減量后可有效糾正。

[1]SJ Stankus,NT Johnson.Propylthiouracil-induced hypersensitivity vasculitis presenting as respiratory failure[J].Chest,1992,102:1595-1596.

[2]Dolman KM,Gans RO,Vervaat TJ,et al.Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy[J]. Lancet,1993,342:651-652.

[3]Kawachi Y,Nukaga H,Hoshino M,et al.ANCA-associated vasculitis and lupus-like syndrome caused by methimazole[J].Clin Exp Dermatol,1995, 20(4):345-347.

[4]Hori Y,Arizono K,Hara S,et al.Antineutrophil cytoplasmic autoantibodypositive crescentic glomerulonephritis associated with thiamazole therapy[J]. Nephron,1996,74(4):734-735.

[5]鄭德頤.他巴唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)引起腎病綜合癥一例報(bào)告[J].中華內(nèi)科雜志,1982,(5):305.

[6]Kitahara T,Hiromura K,Maezawa A,et al.Case of Propylthiouracilinduced vasculitis associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA);review of literature[J].Clin Nephrol,1997,47(5):336-340.

[7]Poomthavorn P,Mahachoklertwattana P,Tapaneya-Olarn W,et al. Antineutrophilic cytoplasmic antibody-positive systemic vasculitis associated with propylthiouracil therapy:report of 2 children with Graves' disease[J].J Med Assoc Thai,2002,85(Suppl 4):S1295-301.

[8]Honda H,Shibata T,Hara H,Ban Y,Sugisaki T.MPO-ANCA in patients with Graves’disease,strong association with propylthiouracil(PTU) therapy[J].Sarcoidosis,1996,13:280.

[9]Sera N,Ashizawa K,Ando T,et al.Treatment with propylthiouracil is associated with appearance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in some patients with Graves'disease[J].Thyroid,2000,10(7):595-599.

[10]Sato H,Hattori M,Fujieda M,et al.High Prevalence of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Positivity in Childhood Onset Graves’disease Treated with Propylthiouracil[J].The Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism,2000,85(11):4270-4273.

[11]Honda H,Shibata T,Hara H,Ban Y,Sugisaki T.MPO-ANCA in patients with Graves’disease,strong association with propylthiouracil(PTU) therapy[J].Sarcoidosis,1996,13:280.

[12]Mònica Gumà,Isabel Salinas,Jordi L,et al.Frequency of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody in Graves’disease Patients Treated with Methimazole[J].The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism, 2003,88(5):141-2146.

[13]Noh J Y,Asari T,Hamada N,et al.Frequency of appearance of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody(MPO-ANCA)in Graces’disease patients treated with propylthiouracil and the relationship between MPO-ANCA and clinical manifestations[J].Clinical Endocrinol (Oxf),2001,54:651-654.

[14]Fujieda M,Hattori M,Kurayama H,et al.Clinical features and outcomes in children with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-positive glomerulonephritis associated with propylthiouracil treatment[J].J Am Soc Nephrol,2002,13(2):437-445.

[15]Huang CN,Hsu TC,Chou HH,et al.Prevalence of perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody in patients with Graves'disease treated with propylthiouracil or methimazole in Taiwan[J].J Formos Med Assoc,2004,103(4):274-279.

[16]Gunton JE,Stiel J,Clifton-Bligh P,et al.Prevalence of positive antineutrophil cytoplasmic autoantibody(ANCA)in patients receiving anti-thyroid medication[J].Eur J Endocrinol,2000,142(6):587.

[17]郭曉蕙,趙明輝,高瑩,等.抗甲狀腺藥物引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎的臨床分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2003,83(11):932-935.

[18]于健寧,于程遠(yuǎn).血管炎的中醫(yī)研究進(jìn)展[J].山東中醫(yī)雜志,2002,21(6): 377-379.

[19]金春林,鄭洪新,李鐵男,等.從瘀毒絡(luò)損探討皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎的發(fā)病機(jī)制[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2004,22(3):460-499.

[20]王麗,楊喜梅,竇存瑞,等.22例ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害中醫(yī)證候特征分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2010,11(1):63-64.

[21]Harper L,Cockwell P,Savage CO.Case of propylthiouracil-induced ANCA associated small vessel vasculitis[J].Nephrol Dial Transplant, 1998,13:455-458.

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.12.006

：1672-2779（2012）-12-0012-03

：張文娟

2012-04-28）

（李楊 楊建宇）

深圳市科技局科技基金項(xiàng)目[No：JH200505300507A]；深圳寶安區(qū)科技局科技基金項(xiàng)目[No：2005162]

*通訊作者

山東濰坊市中醫(yī)院推行一站式服務(wù)

[本刊訊]日前，山東省濰坊市中醫(yī)院門(mén)診大廳“一站式服務(wù)”工作臺(tái)前，工作人員正在為就診者集中辦理各類(lèi)服務(wù)事項(xiàng)。該院針對(duì)就診者特別是初診人員，匯總?cè)鹤稍?xún)、投訴、審批、導(dǎo)診等9大項(xiàng)服務(wù)功能，集中醫(yī)保、醫(yī)務(wù)科、新農(nóng)合等6類(lèi)公章，為就診者集中辦理各類(lèi)不同事項(xiàng)。同時(shí)在此專(zhuān)門(mén)設(shè)立“院長(zhǎng)代表”席，由各科室主任每天輪流值班，進(jìn)一步加強(qiáng)了服務(wù)力度。此舉受到了患者的歡迎。