張群芳 臧紅梅 曹 勇

1.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖北 荊門 448000;

2.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230000;3.杭州銳思醫(yī)藥科技有限公司，浙江 杭州 310052

本品為第三代口服廣譜頭孢菌素類抗生素?？诜笤隗w內(nèi)迅速被水解為有抗菌活性的頭孢他美發(fā)揮殺菌作用。本品對(duì)鏈球菌屬 (糞鏈球菌除外)、肺炎球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌;對(duì)大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等革蘭氏陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性，尤其對(duì)頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌活性明顯。對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定［1－3］。鹽酸頭孢他美酯是7－氨基頭孢烷酸 (7－ACA)2位羧基與三甲基乙酰氧甲基結(jié)合的酯，對(duì)濕熱敏感，常規(guī)濕法制粒易導(dǎo)致質(zhì)量不穩(wěn)定、雜質(zhì)升高，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的安全性。有文獻(xiàn)報(bào)道采用粉末直接壓片［4］，但存在流動(dòng)性差、可壓性差、易于松片等實(shí)際問(wèn)題。因此，本文采用干法制粒進(jìn)行鹽酸頭孢他美酯片的制備，確定處方工藝，并對(duì)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行初步考察。

1 儀器與材料

ZP 5旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī) (上海天峰制藥設(shè)備有限公司);CRS－8智能溶出測(cè)試儀 (天津市天大天發(fā)科技有限公司);LC2010CHT型高效液相色譜儀 (日本島津公司);BT25S電子天平 (北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);鹽酸頭孢他美酯原料 (浙江普洛康裕制藥有限公司，批號(hào)KY－CEM20091101);微晶纖維素 (美國(guó)FMC);羧甲淀粉鈉 (浙江中維藥業(yè)有限公司);硬脂酸鎂 (浙江中維藥業(yè)有限公司);交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (美國(guó)國(guó)籍特品ISP公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸頭孢他美酯片的制備

2.1.1 制備工藝

稱取處方量鹽酸頭孢他美酯、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂，混合均勻，干法制粒，所得顆粒與聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣，既得。

2.1.2 處方篩選

因素水平表:以片劑的可壓性、脆碎度及溶出度為考察指標(biāo)。以處方中聚乙烯吡咯烷酮 (因素A)、羧甲淀粉鈉(因素B)、微晶纖維素 (因素C)、硬脂酸鎂 (因素D)的用量為影響因素，分別取3水平，以片劑可壓性、脆碎度、溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行處方篩選，因素水平表見(jiàn)表1。

表1 處方優(yōu)化正交試驗(yàn)因素水平表 (mg/片)

評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)壓片的基本質(zhì)量控制和實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，制訂評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

表2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3?？梢?jiàn)各因素最佳配比為A3B1C2D3，即聚乙烯吡咯烷酮為50mg、羧甲淀粉鈉為60mg、微晶纖維素為150mg、硬脂酸鎂為7mg。

表3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

表4 方差分析結(jié)果

已優(yōu)選的處方工藝進(jìn)行三批樣品的制備，并對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行考察，以質(zhì)量考察結(jié)果驗(yàn)證處方工藝。結(jié)果見(jiàn)表5，檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量要求。

表5 質(zhì)量考察結(jié)果

2.1.3 工藝控制

鹽酸頭孢他美酯對(duì)濕敏感，為研究制備過(guò)程環(huán)境濕度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，進(jìn)行相對(duì)濕度考察。

稱取適量的原輔料混粉置不同的過(guò)飽和溶液的干燥器內(nèi)，于25℃恒溫培養(yǎng)箱中 (稱量瓶蓋打開(kāi))放置2天后。以吸濕百分率對(duì)相對(duì)濕度作圖，得吸濕曲線圖，圖中上升延長(zhǎng)線于橫坐標(biāo)的交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)濕度即為臨界相對(duì)濕度。

圖1 鹽酸他美酯原輔料混粉的吸濕曲線圖

經(jīng)測(cè)定，鹽酸他美酯原輔料混粉臨界相對(duì)濕度為50%。制備時(shí)車間相對(duì)濕度應(yīng)控制在50%以下。

2.2 質(zhì)量研究

2.2.1 含量測(cè)定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;乙腈－甲醇－水－磷酸鹽緩沖液 (360:95:500:45)為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為263nm。頭孢他美酯峰的保留時(shí)間約為12分鐘，其與頭孢他美酸峰的分離度應(yīng)不小于28.0，頭孢他美酯峰與其相對(duì)保留時(shí)間約為0.9和1.1處雜質(zhì)峰的分離度均應(yīng)不小于2.0。理論板數(shù)按頭孢他美酯峰計(jì)算不低于3000。

測(cè)定法:照高效液相色譜法 (中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅤD)測(cè)定。取本品，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量 (約相當(dāng)于頭孢他美0.1g)，置50ml量瓶中，用乙腈溶液 (9→20)適量，振搖使鹽酸頭孢他美酯溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液適量，用乙腈溶液 (9→20)定量稀釋制成每1ml中含頭孢他美0.2mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖;另取頭孢他美酯對(duì)照品，同法測(cè)定。含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0～110.0%

2.2.2 有關(guān)物質(zhì)考察 照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件試驗(yàn)。單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液的主峰面積 (2.0%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2.5倍(5.0%)。

2.2.3 溶出度考察 取本品，照溶出度測(cè)定法 (中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含頭孢他美10μg的溶液，照紫外－可見(jiàn)分光光度法 (中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅣA)，在263nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，另取頭孢他美酯對(duì)照品適量，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中約含頭孢他美10μg的溶液，同法測(cè)定。計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

3 討論

鹽酸頭孢他美酯對(duì)濕熱敏感［4］，在處方設(shè)計(jì)及制備過(guò)程中應(yīng)盡量避免濕熱因素對(duì)其質(zhì)量的影響，但原料的性質(zhì)表現(xiàn)為流動(dòng)性差、可壓性不好。在綜合考慮原料的理化因素及輔料的基本性能基礎(chǔ)上優(yōu)選干法制粒壓片工藝，可以解決直接粉末壓片物料流動(dòng)性差，壓片易頂裂等問(wèn)題;同時(shí)避免濕法制備過(guò)程中濕熱因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成的不利影響;在干法制粒過(guò)程中物料會(huì)較長(zhǎng)時(shí)間露置于空氣中，亦需控制環(huán)境的相對(duì)濕度;交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和羧甲淀粉鈉作為崩解劑，崩解性能優(yōu)異，可壓性較好，控制水分略低更優(yōu)。

鹽酸頭孢他美酯片采用干法制粒，既可以解決直接壓片時(shí)流動(dòng)性差、可壓性差的問(wèn)題，又能避免濕法制粒過(guò)程中濕熱因素的不利影響，能穩(wěn)定可靠的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的片劑，適用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

［1］周大偉等.鹽酸頭孢他美酯的藥理與臨床應(yīng)用［J］.張家口醫(yī)學(xué)院院報(bào)，2003，20(6):46－47.

［2］李昆等.鹽酸頭孢他美酯綜述［J］.中國(guó)醫(yī)藥情報(bào)，1999，5(6):365－368.

［3］張正艮等.鹽酸頭孢他美匹酯片的試制［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33(5):231－232.

［4］胡澤富等.粉末直壓制備鹽酸頭孢他美酯片［J］.制劑技術(shù)，2010，19(2):43－44.