敖俊紅，楊蓉婭

銀屑病是一種T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。與成人銀屑病不同的是上呼吸道感染、情緒應(yīng)激、創(chuàng)傷、藥物更容易激發(fā)兒童銀屑病的發(fā)生和發(fā)展，治療原則與成人相同，但應(yīng)根據(jù)患兒的年齡、病情和藥物的不良反應(yīng)采用個(gè)體化治療方案。

1 流行病學(xué)研究

銀屑病的發(fā)病率為3.5%，而33%的銀屑病患者初次發(fā)病年齡在20歲左右。10%患者發(fā)病年齡在10歲以前，其中14%～27%患者初次發(fā)病年齡在2歲以前[1,2]。印度一項(xiàng)對(duì)419例兒童銀屑病患者的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡在14歲以下的患者更常見(jiàn)，男性患者發(fā)病高峰期為6～10歲，女性患者為10～14歲，4.5%患者有家族史[3]。中國(guó)一項(xiàng)對(duì)137例兒童銀屑病患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)病年齡為3～14歲，73%為女性，8%患者有家族史。感染為最常見(jiàn)病因(28.5%)。41.6%患者在冬季和春季時(shí)癥狀加重。15～40歲銀屑病患者具有較高家族史和與HLA Cw6高相關(guān)性[4]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

銀屑病的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，一般認(rèn)為是在遺傳基礎(chǔ)上多種因素綜合作用的結(jié)果。23.45%～71%兒童銀屑病患者有家族史，同卵雙胎者銀屑病發(fā)生率為65%～72%，而雙卵雙胎者為15%～30%，HLA Cw6是已確認(rèn)的銀屑病易感基因[5,6]。研究發(fā)現(xiàn)14.8%患兒有上呼吸道感染史，21.3%患兒咽部A組乙型溶血性鏈球菌培養(yǎng)陽(yáng)性。鏈球菌性咽炎、肛周鏈球菌感染是兒童滴狀銀屑病常見(jiàn)病因[7]。與成人銀屑病相比，周期性咽喉炎癥、皮膚創(chuàng)傷及情緒應(yīng)激、抗瘧藥及糖皮質(zhì)激素減量等因素均可誘導(dǎo)兒童銀屑病的發(fā)生和發(fā)展。

3 臨床表現(xiàn)

兒童銀屑病臨床表現(xiàn)不典型而導(dǎo)致診斷困難，但Auspitz征以及指甲改變包括甲剝離、甲床角化過(guò)度、甲凹陷等可有助于診斷。與成人銀屑病相比，兒童銀屑病女性多見(jiàn)，皮損好發(fā)于面部及屈側(cè)部位，瘙癢較重，皮損小而薄、鱗屑較少。紅皮病性、關(guān)節(jié)病性、局限性和泛發(fā)性膿皰性銀屑病在兒童相對(duì)少見(jiàn)，嬰兒期尿布部位銀屑病皮損較常見(jiàn)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)斑塊狀銀屑病在兒童最常見(jiàn)(52.6%)，其次是滴狀銀屑病(25.5%)，膿皰性銀屑病為10.9%，紅皮病性銀屑病為5.1%。頭皮為好發(fā)部位(50.3%)，25.5%患者有指甲受累，但未見(jiàn)有黏膜受累[4]。也有研究認(rèn)為四肢伸側(cè)為好發(fā)部位（25%），其次為頭皮（20.7%）。甲的改變主要有甲凹陷、甲縱脊和顏色改變。發(fā)生頭皮皮損?？蓪?dǎo)致暫時(shí)性脫發(fā)和可見(jiàn)的銀屑病性禿發(fā)[7]。銀屑病性尿布疹在2歲前兒童較常見(jiàn)，表現(xiàn)為鮮紅色、界限清楚、表面光滑的尿布分布區(qū)的皮損，而皺褶部位銀屑病（腋窩、腹股溝、大腿內(nèi)側(cè)）在兒童發(fā)生較少[3]。

4 治療

兒童銀屑病患者癥狀一般輕微，局部藥物治療可控制癥狀，癥狀嚴(yán)重、進(jìn)展較快及對(duì)局部治療抵抗的患者應(yīng)采用系統(tǒng)治療。治療目的是改善患者生理和心理癥狀，減少疾病對(duì)患兒心理和健康的影響。目前尚無(wú)兒童銀屑病系統(tǒng)治療的臨床資料。維A酸類藥物可作為兒童銀屑病的二線用藥，甲氨蝶呤（MTX）和環(huán)孢素對(duì)兒童銀屑病有效但需更多的安全性資料。治療前須讓父母了解其治療方法及可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)以及進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的必要性。應(yīng)根據(jù)患兒的年齡、性別、發(fā)病部位、皮損特點(diǎn)及銀屑病皮損面積嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）評(píng)分選擇不同的治療方法，藥物的有效性和不良反應(yīng)是父母最關(guān)心的問(wèn)題。

4.1 局部治療

4.1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素類外用制劑可作為各組年齡局部治療首選藥物。糖皮質(zhì)激素制劑可單獨(dú)使用或與卡泊三醇、他扎羅汀聯(lián)合使用。低效至中效糖皮質(zhì)激素制劑可用于顏面、耳部、屈側(cè)及生殖器，中效糖皮質(zhì)激素用于四肢和頭皮，而角質(zhì)較厚部位如掌跖部則需要強(qiáng)效或超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，但連續(xù)使用時(shí)間不宜超過(guò)2周。有學(xué)者建議為減少糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)可采用間歇或與煤焦油、地蒽酚、卡泊三醇及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑交替使用。為避免癥狀復(fù)發(fā)，外用糖皮質(zhì)激素應(yīng)逐漸減量。在嬰兒和年齡較小的兒童，長(zhǎng)期大面積的外用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制。氯倍他索已批準(zhǔn)用于12歲以上兒童且治療兒童銀屑病效果明顯，但長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致局部皮膚萎縮。0.05%鹵倍他索丙酸酯乳膏和0.05%氯倍他索丙酸乳液治療斑塊狀皮損和1%氫化可的松乳膏治療膿皰性銀屑病具有較好療效[8]。

4.1.2 維生素D類似物 該類藥物包括卡泊三醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、骨化三醇，具有抗炎、誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分化和抑制其增殖的作用。維生素D類似物可單獨(dú)使用也可與糖皮質(zhì)激素制劑交替或序貫使用。在英國(guó)達(dá)力士軟膏（卡泊三醇50μg/g）已批準(zhǔn)用于兒童，12歲以上兒童最大使用劑量為每周70mg，6～12歲兒童最大使用劑量為每周50mg[9]。

4.1.3 潤(rùn)膚劑和角質(zhì)剝脫劑 潤(rùn)膚劑和角質(zhì)剝脫劑可作為銀屑病的輔助治療。水楊酸（3%、6%軟膏）推薦用于角化過(guò)度性皮損，但因水楊酸經(jīng)皮吸收后可導(dǎo)致水楊酸中毒而不建議用于6歲以下的兒童[1]。潤(rùn)膚劑具有抗炎和使表皮細(xì)胞分化和增生恢復(fù)正常，且可增加表皮屏障作用而降低Koebner反應(yīng)，主要用于鱗屑性斑疹、軟化頭皮痂皮以及慢性復(fù)發(fā)性銀屑病的維持治療。NB-UVB治療前外用礦物油和凡士林軟膏可增加NB-UVB療效[10]。

4.1.4 煤焦油 煤焦油具有和地蒽酚相似的抗炎、止癢的作用，對(duì)兒童各個(gè)年齡段的尋常性銀屑病均有效。一般為0.5%～20%的軟膏、乳膏和溶液，常用藥物有煤焦油、豆餾油及松餾油等，可單獨(dú)使用或與糖皮質(zhì)激素、水楊酸和紫外線照射治療聯(lián)合應(yīng)用。煤焦油刺激性較小，一般不影響周圍健康皮膚。但用于面部及屈側(cè)容易產(chǎn)生刺激，由于其氣味難聞、且為黑色容易污染衣物以及光敏感限制在兒童患者中的使用[11]。不良反應(yīng)包括毛囊炎、局部刺激和過(guò)敏反應(yīng)、光敏感，在銀屑病急性期使用易誘導(dǎo)紅皮病或膿皰性銀屑病的發(fā)生。

4.1.5 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 為大環(huán)內(nèi)酰胺類免疫調(diào)節(jié)劑，包括他克莫司（0.03% 和0.1%軟膏）和吡美莫司（1%乳膏），通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶而抑制下游的IL-2產(chǎn)生及T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。目前已被FDA批準(zhǔn)作為間歇療法的二線藥物用于兒童特應(yīng)性皮炎患者，但2歲以下的兒童不建議使用。1%吡美莫司和0.03%他克莫司推薦用于2歲以上兒童，0.1%他克莫司推薦用于15歲以上的兒童。他克莫司和吡美莫司局部刺激小，可用于面部、間擦部位及腹股溝。Brune 等[12]對(duì)11例6～15歲輕至重度斑塊狀銀屑病患者的面部和皺褶部位給予0.1%他克莫司軟膏每日2次外用，1個(gè)月后1例患者皮損完全消退，其他患者皮損消退90%～99%，且復(fù)發(fā)后用藥仍有效果，不良反應(yīng)主要為面部輕度瘙癢。

4.1.6 維A酸類藥物 目前主要用于臨床的是第三代維A酸類藥物他扎羅汀，其可減輕表皮的炎癥反應(yīng)，能夠使表皮細(xì)胞分化和增生恢復(fù)正常。他扎羅汀已被FDA批準(zhǔn)用于18歲以上成人銀屑病，但治療兒童銀屑病的療效和安全性尚無(wú)臨床試驗(yàn)資料。與藥物濃度和劑量相關(guān)的局部皮膚刺激較為常見(jiàn)，為提高療效和減少局部刺激可與糖皮質(zhì)激素制劑聯(lián)合使用。Diluvio 等[13]采用0.05%他扎羅汀凝膠每日1次治療6歲的兒童銀屑病指甲損害， 8周后臨床癥狀明顯改善，特別是甲床角化過(guò)度改善明顯。

4.2 系統(tǒng)治療

4.2.1 維A酸類 維A酸類藥物具有抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化、抗炎等作用，可作為治療兒童銀屑病的二線藥物。阿維A可有效控制嚴(yán)重膿皰性銀屑病，建議開(kāi)始和維持劑量為＜0.5～1 mg/(kg·d)，病情改善后可逐漸減量至0.5 mg/(kg·d)，并維持治療2個(gè)月以上。Ergin等[14]報(bào)道口服阿維A成功治療1例2.5個(gè)月的膿皰性銀屑病患兒，認(rèn)為阿維A可用于兒童銀屑病的治療。維A酸類藥物由于可影響骨骼的閉合而導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，長(zhǎng)期用藥的患兒應(yīng)注意骨骼損害，包括不可逆的骨骺閉合、骨肥厚、肌腱和韌帶鈣鹽沉積。短期用藥應(yīng)注意血脂、肝功能及血常規(guī)異常，患者可出現(xiàn)唇炎、皮膚干燥、脫屑、脫發(fā)、鼻部出血[15]。

4.2.2 MTX MTX主要用于慢性、癥狀嚴(yán)重（PASI＞10）的兒童銀屑病患者，系統(tǒng)治療可明顯改善患者的生活質(zhì)量。Kaur等[16]對(duì)24例兒童銀屑病進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每周給予MTX 0.2～0.7 mg/kg口服，當(dāng)PASI下降至基數(shù)的75%時(shí)，每周減量2.5 mg至停用，用PASI大于停用MTX皮損時(shí)的50%作為復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，隨訪5個(gè)月～3年， 24例患者有9例持續(xù)緩解，其余患者于停藥后1.5個(gè)月～3年內(nèi)復(fù)發(fā)。Leet[17]報(bào)道每周給予5 mg MTX治療1例11歲表現(xiàn)為20甲營(yíng)養(yǎng)不良的銀屑病患者，用藥4周后起效，指趾甲分別在9個(gè)月和13個(gè)月后全部恢復(fù)正常。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、食欲下降等消化道癥狀及頭痛，補(bǔ)充葉酸后上述癥狀可減輕。同時(shí)患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝酶及腎功能以避免急性血液毒性和肝毒性的發(fā)生。補(bǔ)充葉酸可明顯降低全血細(xì)胞減少和紅細(xì)胞貧血的發(fā)生。

4.2.3 環(huán)孢素 環(huán)孢素主要用于極嚴(yán)重的兒童銀屑病患者。起始劑量推薦為3～5 mg/(kg·d)，病情控制后逐漸減量，病情穩(wěn)定后以最低劑量維持治療[18]。Pereira等[19]對(duì)6例年齡在11個(gè)月～13歲的對(duì)常規(guī)治療抵抗的銀屑病患兒給予2～4 mg/(kg·d)環(huán)孢素治療，共治療8～105周，1例患兒治療超過(guò)1年，2例維持治療2年，平均治療12周后皮損完全消退，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。環(huán)孢素的不良反應(yīng)主要包括高血壓和腎毒性，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清尿素氮和肌酸酐。惡性腫瘤和淋巴組織增生性疾病在兒童發(fā)生少見(jiàn)。

4.2.4 生物制劑 依那西普、英利昔單抗已用于治療兒童類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、青少年強(qiáng)直性脊柱炎、兒童克羅恩病，具有較好的療效和安全性。依那西普是第一個(gè)批準(zhǔn)用于8以上兒童的生物制劑[20]。2008年美國(guó)和加拿大對(duì)依那西普進(jìn)行48周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，211例4～17歲的兒童銀屑病患者分為治療組和對(duì)照組，治療組給予0.8 mg/kg(最大劑量50 mg)每周1次皮下注射，對(duì)照組給予同等劑量的安慰劑。12周后治療組57%的患者PASI評(píng)分較基線下降75%，對(duì)照組為11%，PASI評(píng)分較基線下降90%患者治療組為27 %，對(duì)照組為7%。第12～36周兩組患者全部接受每周1次的依那西普皮下注射治療，第36周時(shí)兩組患者的PASI評(píng)分下降75%的比例分別為69%和62%。復(fù)發(fā)的患者重新接受4～8周的依那西普治療后也可獲得滿意療效。觀察到的主要不良反應(yīng)有發(fā)熱、頭痛、惡心、腹痛、鼻炎、皮損、流感樣癥狀、皮膚感染等，3例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸炎、肺炎[21]。Hawro等[22]對(duì)9例8～18歲的泛發(fā)斑塊狀、膿皰性、滴狀銀屑病患者，給予25 mg每周2次皮下注射或50 mg每周1次皮下注射治療，經(jīng)3～14個(gè)月治療，除1例斑塊狀患者治療無(wú)效外其余均有較好的療效。目前有關(guān)生物制劑在兒童銀屑病治療的研究較少，其適應(yīng)證、治療方案及安全性尚需進(jìn)一步研究。

4.3 光療

光療是一種安全、有效的治療方法，可用于皮損面積＞15%～20%體表面積，且對(duì)藥物治療抵抗的斑塊狀和局限性掌跖膿皰病患者，但UVB治療的局部可產(chǎn)生紅斑及燒灼感，患者需來(lái)院治療限制了其在較小的兒童和嬰兒中的使用。由于補(bǔ)骨脂素的毒性作用，因此光化學(xué)療法補(bǔ)骨脂素長(zhǎng)波紫外線（PUVA）一般不推薦用于兒童。Jain等[23]對(duì)20例6～14歲斑塊狀和滴狀兒童銀屑病患者，采用每周2次的NB-UVB，初始量50 mJ/cm2，以后，每次遞增10%，90%皮損清除時(shí)減為每周1次治療，并維持1個(gè)月。此后每2周1次，持續(xù)1個(gè)月后為每個(gè)月1次。當(dāng)皮損清除90%超過(guò)1個(gè)月且無(wú)新發(fā)皮損時(shí)停止治療，以后每月復(fù)診1次持續(xù)半年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)60%患者PASI評(píng)分下降90%以上，15%患者PASI評(píng)分下降70%～90%，5%患者PASI評(píng)分下降50%～70%，10%患者治療無(wú)反應(yīng)，10%患者發(fā)生紅斑反應(yīng)退出治療，1例患者治療結(jié)束5個(gè)月后復(fù)發(fā)。提示NB-UVB治療兒童銀屑病安全、有效，可作為兒童銀屑病光療的一線治療。阿維A聯(lián)合NB-UVB或NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇、他扎羅汀局部治療可減少UVB局部劑量的累積和致癌風(fēng)險(xiǎn)。

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