華 靜* 連 敏 盛 黎 李 海 馬 雄 邱德凱

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科（200001）

病例：患者男，53歲，因“皮膚、鞏膜黃染2周，α-AFP顯著升高10 d”于2011年2月收入我院消化內(nèi)科。患者于入院前2周出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，伴尿色加深，稍乏力、食欲不振，無明顯皮膚瘙癢，無腹痛。外院肝功能檢查示，ALT 234 IU/L，AST 158 U/L，AFP＞3000 ng/mL。患者既往有飲酒史30余年（黃酒，150～200 g/d），發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)有短期大量飲酒史?；颊咂剿伢w健，否認(rèn)肝炎和其他肝病史，平時(shí)有間歇性關(guān)節(jié)疼痛史，外院予不規(guī)律中藥治療。

患者入院查體：神清、精神較萎，全身皮膚、鞏膜黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，未見皮損和皮膚結(jié)節(jié)，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大。心肺（-），腹平軟，無壓痛、反跳痛，未及包塊，肝脾肋下未及，肝區(qū)無扣痛，移動(dòng)性濁音（-），腸鳴音不亢，雙下肢水腫（-）。 入院實(shí)驗(yàn)室檢查示，血常規(guī) WBC 3.45×109/L，中性粒細(xì)胞 62.0%，RBC 2.97×1012/L，Hb 97 g/L，PLT 87×109/L。肝功能 Alb 31.2 g/L，ALT 179 IU/L，AST 100 U/L， 總膽紅素63.20 μmol/L， 直 膽 紅 素 38.7 μmol/L，AKP 117 U/L，GGT 69.0 U/L。腎功能正常。腫瘤標(biāo)記物AFP＞3000 ng/mL，CA19-985.30 U/mL，CEA 4.45 ng/mL，CA5059.56 U/mL。肝炎指標(biāo)HBsAg（+），HBcAb（+），HBeAb（+），HBV DNA 1.11×103copies/mL，抗HCV（-），其他肝炎病毒指標(biāo)均陰性?？购丝贵w（ANA）（-），抗線粒體抗體（AMA）（-），M2（-），抗 SSA（-），抗SSB（-），ds-DNA 23.52 IU/mL，抗心磷脂抗體（-），類風(fēng)濕因子（RF）212 IU/mL，P/C ANCA （-），IgG 21.50 g/L，IgA 5.17 g/L，IgM 1.98 g/L，CRP 7.4 mg/mL，ESR 25 mm/h。 腹部 B 超示肝光點(diǎn)密集，脾稍腫大，膽囊多發(fā)小結(jié)石，少量腹水。泌尿生殖系統(tǒng)超聲檢查未見明顯異常。MRCP示膽囊炎、膽囊積液、膽囊周圍滲出，腹水，腹腔結(jié)構(gòu)紊亂，肝內(nèi)血管周圍間隙增寬，考慮為炎性病變所致，脾臟略顯飽滿。胸部CT增強(qiáng)示右肺上葉肺氣囊，兩肺下葉輕度間質(zhì)性病變，兩側(cè)胸膜增厚。胃鏡檢查示慢性萎縮性全胃炎伴輕中度糜爛，賁門炎。

患者予低鹽低脂飲食，多烯磷脂酰膽堿（商品名：易善復(fù)）、熊去氧膽酸（商品名：優(yōu)思弗）、還原型谷胱甘肽（商品名：阿拓莫蘭）等護(hù)肝退黃治療。因α-AFP顯著升高，故行影像學(xué)檢查初步排除消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤?；颊呓?jīng)保肝治療后肝功能明顯好轉(zhuǎn)，α-AFP逐漸下降至382.7 ng/mL。患者治療期間WBC和PLT進(jìn)行性下降，WBC最低為1.95×109/L，PLT最低為30×109/L，考慮患者有慢性肝病基礎(chǔ)（酒精合并乙肝病毒感染），當(dāng)前門脈高壓、脾功能亢進(jìn)的診斷依據(jù)尚不足（影像學(xué)檢查示脾稍大，胃鏡檢查未見食管胃底靜脈曲張），故進(jìn)一步行骨髓穿刺以排除血液系統(tǒng)疾病，結(jié)果示骨髓增生正常。患者治療期間ds-DNA升高至35.95 IU/mL，風(fēng)濕科會(huì)診考慮免疫系統(tǒng)疾病可能，建議進(jìn)一步完善檢查?？谇火つせ顧z行組織病理學(xué)檢查示口唇腺體無明顯萎縮，未見明顯淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)；眼科角結(jié)膜干燥癥（KCS）檢查陰性，抗血小板抗體陰性，血清C3、C4下降。結(jié)合患者的各項(xiàng)檢查結(jié)果，擬診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），予強(qiáng)的松30 mg/d和氯喹治療。治療1個(gè)月后復(fù)查血WBC和PLT升高，遂予激素減量。治療期間患者肝功能正常，2個(gè)月后α-AFP恢復(fù)正常。因患者長(zhǎng)期使用激素，故予拉米夫定抗乙肝病毒治療。治療6個(gè)月后患者肝功能和α-AFP均正常，血WBC 8.6×109/L，PLT 46×109/L，復(fù)查腹部 B 超示肝光點(diǎn)稍密，脾稍厚。風(fēng)濕科隨訪最終診斷為SLE。

討論：非腫瘤性α-AFP顯著升高在臨床上并不少見，常伴明顯的肝損傷（ALT和總膽紅素升高），多見于乙肝病毒高復(fù)制所致的重癥肝炎、長(zhǎng)期大量飲酒引起的酒精性肝病、自身免疫性肝炎活動(dòng)期或藥物性肝損，提示肝細(xì)胞大量損傷和再生。本例患者有乙肝病毒感染史，但發(fā)病期間乙肝病毒呈低滴度復(fù)制，因此乙肝病毒感染不是本例患者肝損傷伴α-AFP顯著升高的病因。患者既往有長(zhǎng)期飲酒史，發(fā)病前短期內(nèi)大量飲酒，伴血IgA升高，有酒精性肝病基礎(chǔ)，但患者肝功能檢查示AST/ALT＜1，GGT正常，腹部B超和MRCP未見明顯肝臟脂肪變性和（或）肝腫大，因此臨床診斷酒精性肝病的依據(jù)不足[1]。此外，重癥酒精性肝病患者常伴全身炎性反應(yīng)，血WBC顯著升高，但本例患者血WBC卻明顯下降，提示酒精因素亦非本例患者肝損傷的主要原因。但本例患者不能完全排除乙肝病毒感染和酒精的共同作用加劇了患者的肝損傷。

免疫系統(tǒng)疾病如SLE、干燥綜合征等?？衫奂叭矶鄠€(gè)臟器，累及肝臟者可表現(xiàn)為肝損傷，部分患者以顯著肝損傷為首發(fā)表現(xiàn)就診。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道SLE患者的肝損傷發(fā)生率為6%～25%[2]，可出現(xiàn)于SLE病程的各個(gè)階段，常表現(xiàn)為輕中度肝功能異常，嚴(yán)重肝損傷者較少見，伴α-AFP顯著升高者更罕見。此外，SLE亦可并發(fā)Ⅰ型自身免疫性肝炎（狼瘡性肝炎），多發(fā)生于年輕女性，臨床可表現(xiàn)為乏力、關(guān)節(jié)酸痛、發(fā)熱、肝脾腫大等。SLE致肝損傷的原因較復(fù)雜，狼瘡性血管炎本身可致肝損傷；此外，文獻(xiàn)[3]報(bào)道SLE病程中的氧化應(yīng)激損傷及由其誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)亦可加劇肝損傷。

本例患者起病較突然，發(fā)生于短期大量飲酒后。文獻(xiàn)[4,5]報(bào)道酒精可通過誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)乙醛及其代謝產(chǎn)物的抗原，引發(fā)自身免疫反應(yīng)，造成肝損傷，提示免疫異常在酒精性肝病的發(fā)病中起重要作用。盡管無酒精直接引發(fā)SLE的文獻(xiàn)報(bào)道，但長(zhǎng)期飲酒可造成酒精性肝病基礎(chǔ)，使患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平升高，可增加機(jī)體對(duì)其他損肝因素的敏感性。文獻(xiàn)[6]報(bào)道，氧化應(yīng)激與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)，氧化應(yīng)激過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可誘發(fā)機(jī)體自身免疫反應(yīng)。因此我們推測(cè)本例患者在長(zhǎng)期飲酒的基礎(chǔ)上觸發(fā)了潛在的免疫系統(tǒng)疾病（SLE）的爆發(fā)（平時(shí)有關(guān)節(jié)酸痛），雖然早期臨床表現(xiàn)不典型，但病程中逐步表現(xiàn)出SLE的特征。由于本例患者有酒精性肝病基礎(chǔ)，亦可加重肝損傷，故以α-AFP顯著升高和肝損傷為首發(fā)表現(xiàn)。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）[J].中華肝臟病雜志,2010,18(3):167-170.

2 Schlenker C,Halterman T,Kowdley KV.Rheumatologic disease and the liver[J].Clin Liver Dis,2011,15(1):153-164.

3 Lozovoy MA,Sim?o AN,Panis C,et al.Oxidative stress is associated with liver damage,inflammatory status,and corticosteroid therapy in patients with systemic lupus erythematosus[J].Lupus,2011,20(12):1250-1259.

4 楊永紅,駱嵐,夏培君,等.酒精性肝病患者抗丙醛-乙醛加合物循環(huán)抗體滴度的測(cè)定[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2009,18(2):117-120.

5 Latvala J,Hietala J,Koivisto H,et al.Immune responses to ethanol metabolites and cytokine profiles differentiate alcoholics with or without liver disease[J].Am J Gastroenterol,2005,100(6):1303-1310.

6 Kurien BT,Scofield RH.Autoimmunity and oxidatively modified autoantigens[J].Autoimmun Rev,2008,7(7):567-573.