徐中南* 戴 峻 施瑞華 孫士其 陳隆典 楊 力 陸倫根

江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司1（210046） 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科2南京市第一醫(yī)院消化科3 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化科4東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院消化科5 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科6

拉克替醇（lactitol）是由山梨醇和半乳糖構(gòu)成的雙糖衍生物，口服后極少被胃腸道吸收。其不被胃腸道內(nèi)的雙糖酶分解，以原形進(jìn)入結(jié)腸，在結(jié)腸內(nèi)被腸內(nèi)菌群降解為短鏈有機(jī)酸（主要為乙酸、丙酸、丁酸），從而酸化結(jié)腸內(nèi)容物，減少結(jié)腸對(duì)氨的吸收，由此發(fā)揮治療慢性肝性腦病的作用[1,2]。此外，拉克替醇分解產(chǎn)生的低分子量有機(jī)酸還可使結(jié)腸內(nèi)滲透壓升高，從而增加糞便的含水量和體積，產(chǎn)生輕瀉作用，因此亦可用于治療便秘[3～6]。拉克替醇在瑞士、德國(guó)等已作為治療肝性腦病和便秘的藥物上市，但在國(guó)內(nèi)尚未被推薦用于治療便秘。本研究以乳果糖為對(duì)照，評(píng)價(jià)拉克替醇治療便秘的療效和安全性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.病例數(shù)：從南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南京市第一醫(yī)院、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院隨機(jī)納入便秘患者，目標(biāo)病例數(shù)為120例，考慮到剔除和脫落因素，擬納入144例，試驗(yàn)組和對(duì)照組各72例。入選時(shí)間為2004年4～8月。

2.入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)，即每周排便少于3次；②簽署知情同意書；③年齡18～70歲，性別不限；④無心、肺、腎、血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病和精神病以及其他可能影響試驗(yàn)藥物評(píng)價(jià)的疾病或因素。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①近30 d內(nèi)接受過外科手術(shù)引起并發(fā)癥；②嚴(yán)重器質(zhì)性疾病導(dǎo)致近期排便困難，如結(jié)直腸癌、嚴(yán)重腸道憩室、直腸炎、腸梗阻、炎癥性腸病等；③近2周內(nèi)使用過瀉藥；④對(duì)試驗(yàn)藥物過敏；⑤孕婦、哺乳期婦女，服藥依從性差；⑥近3個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物臨床研究。

4.剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)：①未按方案要求用藥，即未能按規(guī)定的劑量、次數(shù)、療程服藥，實(shí)際服藥量低于應(yīng)服藥量的80%或高于應(yīng)服藥量的120%；②合并使用其他瀉藥（如酚酞、硫酸鎂、番瀉葉等）以及促胃腸動(dòng)力藥等影響試驗(yàn)藥物評(píng)價(jià)的藥物；③因不良事件中斷治療（不納入療效分析，但納入安全性分析）；④患者決定終止用藥或醫(yī)師認(rèn)為不宜繼續(xù)用藥。

二、研究方案

1.研究藥物：①試驗(yàn)組：拉克替醇散，商品名：天晴康欣，規(guī)格：5 g/袋，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20020596，批號(hào) 040303；②對(duì)照組：乳果糖口服溶液，商品名：杜密克，規(guī)格：15 mL/袋（1 mL 含 667 mg 乳果糖），Solvay Pharmaceuticals B.V.生產(chǎn)，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)H20030303，批號(hào)318674。

2.服藥方法和療程：①試驗(yàn)組：起始劑量（第1 d）為拉克替醇散 4 袋（20 g），維持劑量（第 2～7 d）為每天2袋（10 g），以100 ml溫開水沖服，早餐時(shí)一次服完，療程7 d。排便次數(shù)≥3次/d或糞便性狀呈Bristol 6、7型時(shí)，可減半用量。②對(duì)照組：起始劑量（第1 d）為乳果糖口服溶液2袋（20 g），維持劑量（第 2～7 d）為每天 1 袋（10 g），以 100 ml溫開水沖服，早餐時(shí)一次服完，療程7 d。排便次數(shù)≥3次/d或糞便性狀呈Bristol 6、7型時(shí)，可減半用量。

3.盲法設(shè)定：由于試驗(yàn)組與對(duì)照組藥品外觀不同，無法做到雙盲。為避免患者和研究者的主觀因素對(duì)試驗(yàn)過程和結(jié)果產(chǎn)生干擾和影響，本試驗(yàn)按盲法設(shè)計(jì)，將試驗(yàn)組和對(duì)照組藥品以統(tǒng)一外包裝盒包裝，貼上相同標(biāo)簽，包裝盒上標(biāo)注藥品編號(hào)。

4.藥品發(fā)放：按隨機(jī)數(shù)給藥品編號(hào)，符合研究要求的病例，于簽署知情同意書后，由與本次臨床試驗(yàn)無關(guān)的人員按就診順序依次發(fā)放。

5.飲食情況記錄：由醫(yī)師及時(shí)詢問患者飲食情況，并要求患者記錄在日記卡上。

三、療效觀察指標(biāo)

1.有效排便次數(shù)：與原有排便習(xí)慣比較，以每天1次或兩天1次為正常排便次數(shù)。

2.糞便性狀：采用Bristol糞便性狀分型[7]。1型：分離的堅(jiān)果樣硬塊（難以通過）；2型：香腸狀，表面不平；3型：香腸狀，表面有裂縫；4型：香腸狀或蛇狀，光滑柔軟；5型：柔軟的團(tuán)塊，邊緣清晰（易于通過）；6型：蓬松的碎塊，邊緣不齊，糊狀便；7型：水樣，無固體碎塊，完全是液體。1、2、3型為異常，4、5、6、7 型為正常（6、7 型需調(diào)整藥物劑量）。

3.便秘伴隨癥狀：①排便困難伴不適；②腹痛或肛門燒灼感。各伴隨癥狀根據(jù)嚴(yán)重程度評(píng)分。0分：無癥狀；1分：輕度，偶有癥狀；2分：中度，有自覺癥狀，但不影響生活和工作；3分：重度，癥狀明顯，影響生活和工作。總分為兩項(xiàng)伴隨癥狀評(píng)分之和。

四、安全性觀察指標(biāo)

1.生命體征：包括心率、呼吸、體溫、血壓。于入組時(shí)、用藥3 d后、治療結(jié)束后分別觀察、記錄一次。

2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖。于入組時(shí)、治療結(jié)束后分別檢查、記錄一次。

3.不良事件：由醫(yī)師根據(jù)患者情況及時(shí)記錄。與藥物相關(guān)的不良事件歸為不良反應(yīng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SAS 6.12統(tǒng)計(jì)軟件，根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型，計(jì)量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料的組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級(jí)資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

納入療效分析的病例數(shù)為129例，試驗(yàn)組63例，對(duì)照組66例，兩組均無剔除和脫落病例。試驗(yàn)組與對(duì)照組間性別構(gòu)成、年齡、病程、本次便秘時(shí)間、藥物過敏史、中西醫(yī)治療史、伴發(fā)疾病、合并用藥情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

二、治療前便秘病情

治療前，試驗(yàn)組與對(duì)照組間有效排便次數(shù)以及排便困難伴不適、腹痛或肛門燒灼感兩項(xiàng)便秘伴隨癥狀評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組糞便性狀以Bristol 1型居多，對(duì)照組以Bristol 2型居多，兩組間差異雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但1、2、3型均定義為異常，故無臨床意義（見表2）。

三、療效評(píng)價(jià)

1.有效排便次數(shù)：試驗(yàn)組與對(duì)照組用藥3 d、7 d后總有效排便次數(shù)無明顯差異（見表3），兩組間有效排便次數(shù)恢復(fù)正常者的比例（轉(zhuǎn)正常率）差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[用藥3 d后：77.8%（49/63）對(duì)77.3%（51/66），P=1.0000； 用藥 7 d 后：95.2%（60/63）對(duì) 95.5%（63/66），P=1.0000]，但兩組用藥 7 d 后轉(zhuǎn)正常率均較用藥3 d后明顯提高。

2.糞便性狀：試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥3 d后糞便性狀轉(zhuǎn)正常率分別為62.2%（23/37）和56.5%（26/46），用藥 7 d 后分別為 60.4%（29/48）和 60.8%（31/51），兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.2335和P=0.0883）。

3.便秘伴隨癥狀：在7 d療程中，試驗(yàn)組和對(duì)照組便秘伴隨癥狀總分均較治療前顯著降低，試驗(yàn)組各時(shí)點(diǎn)下降率均高于對(duì)照組，但僅用藥4 d后兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表4）。分別分析兩項(xiàng)便秘伴隨癥狀：試驗(yàn)組用藥3 d、4 d后排便困難伴不適評(píng)分下降大于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余5 d兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組用藥4 d、6 d、7 d后腹痛或肛門燒灼感評(píng)分下降大于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余4 d兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組一般情況比較

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前便秘病情比較（n）

表3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后總有效排便次數(shù)比較（n）

表4 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后便秘伴隨癥狀總分下降情況比較

四、安全性評(píng)價(jià)

1.生命體征：試驗(yàn)組用藥7 d后呼吸次數(shù)與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但無臨床意義（呼吸次數(shù)均在正常范圍內(nèi)），其他生命體征指標(biāo)測(cè)量值組內(nèi)治療前后比較和組間治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：試驗(yàn)組用藥7 d后血肌酐水平與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但無臨床意義（血肌酐水平均在正常范圍內(nèi)），其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)量值組內(nèi)治療前后比較和組間治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.不良反應(yīng)：試驗(yàn)組1例患者出現(xiàn)輕度惡心，但不影響繼續(xù)用藥，療程結(jié)束停藥后恢復(fù)正常；2例患者出現(xiàn)ALT輕度升高（1例由28.5 U/L升高至78 U/L，1例由27.0 U/L升高至76 U/L），療程結(jié)束后復(fù)查恢復(fù)正常。對(duì)照組2例患者出現(xiàn)輕度惡心，1例出現(xiàn)輕度腹脹，均不影響繼續(xù)用藥，療程結(jié)束停藥后恢復(fù)正常。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4.8%對(duì) 4.5%，P>0.05）。

討 論

慢性便秘是一類常見且可能嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量的疾病。我國(guó)北京地區(qū)18～70歲人群的慢性便秘患病率為6.07%；60歲以上人群慢性便秘患病率為7.3%～20.39%，患病率隨年齡增長(zhǎng)明顯增加[8]。功能性疾病在慢性便秘的病因構(gòu)成中居重要地位（占半數(shù)以上）[9]，與慢性便秘有關(guān)的功能性胃腸?。‵GIDs）包括功能性便秘、功能性排便障礙和便秘型腸易激綜合征。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示一般人群功能性便秘患病率（修訂羅馬Ⅱ問卷）為6%（女性8%，男性4%），最常見的癥狀為排便費(fèi)力和硬便，便秘癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[10]。慢性便秘的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，目前尚無確切有效的治療藥物和方案，治療目的主要為緩解癥狀，在一定程度上恢復(fù)正常腸動(dòng)力和排便生理功能。

乳果糖屬滲透性瀉劑，由于胃和小腸中缺少其分解酶，乳果糖幾乎不被小腸吸收，可完整地通過小腸到達(dá)結(jié)腸，被腸內(nèi)菌群分解成低分子量有機(jī)酸如乳酸、乙酸，從而自然地刺激腸蠕動(dòng)、加快糞便的移動(dòng)，同時(shí)使糞便中保留更多的水分，軟化糞便，使之易于排泄，產(chǎn)生輕瀉作用。我國(guó)慢性便秘診治指南推薦乳果糖可用于輕、中度便秘的治療[8]。本臨床研究采用多中心隨機(jī)單盲平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以乳果糖為對(duì)照，評(píng)價(jià)了與乳果糖同屬滲透性瀉劑、由山梨醇和半乳糖構(gòu)成的雙糖衍生物拉克替醇治療便秘的療效和安全性。試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前一般情況無明顯差異，便秘病情嚴(yán)重程度分布均衡，具有可比性。研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥3 d后有效排便次數(shù)轉(zhuǎn)正常率分別為77.8%和77.3%，用藥7 d后分別提高至95.2%和95.5%，兩組間用藥3 d、7 d后總有效排便次數(shù)和轉(zhuǎn)正常率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種藥物均可增加便秘患者的有效排便次數(shù)，作用隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，兩種藥物作用相似。試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥3 d后糞便性狀轉(zhuǎn)正常率分別為62.2%和56.5%，用藥7 d后分別為60.4%和60.8%，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種藥物在改善糞便性狀方面均有較好療效且作用相似。在7 d療程中，試驗(yàn)組和對(duì)照組便秘伴隨癥狀總分均較治療前顯著降低，試驗(yàn)組各時(shí)點(diǎn)下降率均高于對(duì)照組，但僅用藥4 d后兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用藥3 d后兩組間差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但P值接近0.05，表明兩種藥物對(duì)便秘伴隨癥狀均有明顯改善作用，試驗(yàn)組起效較對(duì)照組更快。本研究發(fā)現(xiàn)與治療前相比，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后生命體征以及血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖均未發(fā)生具有臨床意義的變化，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.8%和4.5%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種藥物安全性良好。然而本研究的療效和不良反應(yīng)觀察均為用藥后近期結(jié)果，拉克替醇治療便秘的長(zhǎng)期療效和安全性有待積累更多臨床資料加以驗(yàn)證。國(guó)外一項(xiàng)開放的隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了肛門手術(shù)后早期使用拉克替醇治療便秘的療效和耐受性，結(jié)果顯示拉克替醇治療組術(shù)后首次排便時(shí)間為13 h后，顯著早于石蠟對(duì)照組，日均排便次數(shù)顯著多于石蠟對(duì)照組，效益/風(fēng)險(xiǎn)比高[6]。另一項(xiàng)開放的非對(duì)照研究中，114例成年非器質(zhì)性慢性便秘患者接受拉克替醇治療1個(gè)月或2個(gè)月，80%的患者臨床耐受性良好；每日晚間服用20 g拉克替醇，80%的患者臨床療效顯著[4]。

綜上所述，本臨床研究結(jié)果顯示拉克替醇能有效改善便秘患者的有效排便次數(shù)、糞便性狀和便秘伴隨癥狀，安全性良好，作用與乳果糖相似，可在臨床上推廣使用。

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