郭志鑫，孫會(huì)敏，楊 銳，高志峰，王 華(.中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京00050;.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧沈陽006)

藥品是一種特殊的商品，其藥效與質(zhì)量直接關(guān)系到人體健康和安全，藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，是保證藥物制劑生產(chǎn)和發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵的作用。它不僅賦予藥物一定劑型。而且與提高藥物的療效、降低不良反應(yīng)有很大的關(guān)系，其質(zhì)量可靠性和多樣性是保證劑型和制劑先進(jìn)性的基礎(chǔ)。

吐溫80是常見的乳化劑，由于其優(yōu)良的乳化性能，在藥物制劑特別是注射劑中應(yīng)用廣泛，但是近年來臨床上含吐溫80的注射劑多有不良反應(yīng)發(fā)生，如依托泊苷注射液、多西紫杉醇注射液和魚腥草注射液等事件，許多研究指出吐溫80是引起不良反應(yīng)的主要原因之一［1］，吐溫80的生物安全性和質(zhì)量問題亟待解決。針對(duì)此問題，我們通過對(duì)全國(guó)藥用吐溫80生產(chǎn)企業(yè)的抽驗(yàn)，開展了藥用吐溫80質(zhì)量狀況的研究。

1 材料

本研究共涉及10個(gè)吐溫80生產(chǎn)企業(yè)，21個(gè)批次，均為生產(chǎn)企業(yè)自檢合格入庫的樣品。

2 檢驗(yàn)總體情況

由于吐溫80是藥典品種，且抽驗(yàn)時(shí)間在2010年版藥典實(shí)施前，所以本次抽驗(yàn)的法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)是2005年版藥典［2］。從檢驗(yàn)結(jié)果看，注射劑廠家提供的吐溫80按照2005年版藥典檢測(cè)，有一批不合格，不合格項(xiàng)目為粘度和酸值，總體不合格率為5%?？傮w來看，由于2005年版藥典標(biāo)準(zhǔn)過低，同國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)相比，缺項(xiàng)較多，所以盡管合格率較高，但是無法起到監(jiān)控吐溫80質(zhì)量的作用。

作為非標(biāo)方法的2010年版藥典標(biāo)準(zhǔn)［3］比2005年版藥典增加了過氧化值、砷鹽、環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)的檢測(cè)，按照2010年版藥典檢驗(yàn)，吐溫80總體不合格的批數(shù)已經(jīng)上升到62%，其中環(huán)氧乙烷和過氧化值大面積不合格，不合格率分別為38%和57%。這說明國(guó)內(nèi)吐溫80的質(zhì)量堪憂。

3 探索性研究情況

本研究針對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的吐溫80質(zhì)量參差不齊及在中藥注射劑中的過敏性問題，在依據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的同時(shí)，開展了一系列相關(guān)的探索性研究。在探索性研究中，對(duì)吐溫80容易發(fā)生的質(zhì)量問題、中藥注射劑中吐溫80的使用情況、吐溫80靜脈注射后引起類過敏反應(yīng)的原因、吐溫80在注射劑特別是中藥注射劑中的合理使用劑量做了深入的研究。此外，探索性 研究還研究了體外衡量其過敏性的指標(biāo)。

表1 依據(jù)中國(guó)藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)結(jié)果

探索性研究結(jié)果表明:在所檢測(cè)的樣品中，存在氯乙醇、乙二醇、二甘醇含量超標(biāo)現(xiàn)象。且全都檢測(cè)出了雙氧水，雙氧水含量最高的達(dá)到了185.3 μg/ g，有10個(gè)批次的樣品中雙氧水含量超過了10 μg/ g。對(duì)于中藥注射液，不同廠家的吐溫80使用量有較大差異，在中藥注射劑中吐溫80的含量在0.18～0.57 g/ml之間，且檢驗(yàn)有非法添加了吐溫80的現(xiàn)象。靜脈注射吐溫80進(jìn)入Beagle犬體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，Beagle犬的類過敏反應(yīng)強(qiáng)弱同吐溫80中雙氧水的含量是有一定關(guān)系的，從而證實(shí)了雙氧水可以增強(qiáng)吐溫80的類過敏反應(yīng)，即雙氧水是吐溫80致敏源之一［4］。吐溫80的分子量分布同其類過敏反應(yīng)的強(qiáng)弱有直接的關(guān)系，可以用吐溫80的分子量分布作為其類過敏反應(yīng)的體外衡量指標(biāo)之一。

4 主要問題及建議

通過常規(guī)檢驗(yàn)和探索性研究，主要發(fā)現(xiàn)的問題及建議如下:

4.1 國(guó)內(nèi)吐溫80的質(zhì)量參差不齊，按照2005年版藥典只查出一批產(chǎn)品不合格，不合格率為5%，但是按照2010年版藥典檢測(cè)，不合格率升高為62%，由于抽驗(yàn)時(shí)間在2010年版藥典頒布實(shí)施前，所以無法按照2010年版藥典處罰企業(yè)，而2010年版藥典在10月份已經(jīng)開始實(shí)施，所以建議國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局近期組織一次對(duì)吐溫80的專項(xiàng)檢查。

4.2 考慮到吐溫80實(shí)際用于注射劑尤其是中藥注射劑中，在標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)增加考察揮發(fā)性雜質(zhì)、殘留物質(zhì)項(xiàng)目。

4.3 由于吐溫80類過敏反應(yīng)同吐溫80分子量分布有關(guān)，所以我們可以用體外的吐溫80的分子量分布衡量吐溫80體內(nèi)的類過敏反應(yīng)，建議將吐溫80體外分子量分布納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。

4.4 由于美國(guó)FDA一直以來都有批準(zhǔn)吐溫80用于注射劑，而我國(guó)吐溫80也廣泛用在注射劑特別是中藥注射劑，故建議建立吐溫80注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)范吐溫80在中藥注射劑中的使用。

4.5 通過本次抽驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在實(shí)際生產(chǎn)過程中，許多廠家為了使產(chǎn)品的色澤檢查能夠達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)，而在產(chǎn)品中非法添加雙氧水，雙氧水具有強(qiáng)烈的致敏性，其結(jié)果增加了吐溫80的類過敏反應(yīng)，所以建議在藥典標(biāo)準(zhǔn)中加入雙氧水的檢查項(xiàng)目，同時(shí)專項(xiàng)檢查吐溫80中的雙氧水。

4.6 由于吐溫80的油酸原料存在著動(dòng)物來源和植物來源，油酸的純度各不相同，油酸的價(jià)格也差別很大，許多廠家為了降低成本而使用了純度較低的油酸，從而使得吐溫80產(chǎn)品中的雜質(zhì)較多，特別是脂肪酸雜質(zhì)較多，歐洲藥典已經(jīng)在吐溫80的標(biāo)準(zhǔn)中列入了脂肪酸檢查項(xiàng)，建議在新的吐溫80標(biāo)準(zhǔn)中列入脂肪酸(十四酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸)檢查項(xiàng)。

4.7 通過本次對(duì)中藥注射劑廠家的抽驗(yàn)，在一些聲稱產(chǎn)品未添加吐溫80的中藥注射劑中，發(fā)現(xiàn)了同吐溫80純品保留時(shí)間一致的色譜峰，懷疑有些中藥注射劑廠家在產(chǎn)品中非法添加吐溫80，建議對(duì)中藥注射劑廠家的生產(chǎn)環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)管。

［1］ 劉 婷，趙 雍，曹春雨，等.魚腥草注射液致類過敏反應(yīng)的物質(zhì)及其作用機(jī)制研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2010，35(12): 1603.

［2］ 中國(guó)藥典2005版.二部［S］.2005:918.

［3］ 中國(guó)藥典2010年版.二部［S］，2010:1246.

［4］ 孫會(huì)敏，楊 銳，欒 琳，等.聚山梨酯80質(zhì)量分析與致敏原探究［J］.藥物分析雜志，2011，31(10):158.